肠溶阿司匹林治疗D-二聚体升高先兆流产临床效果

牟莎莎 杨慧丽 温凤云

青岛市胶州中心医院(266300)

先兆流产为妊娠早期常见并发症，若未及时有效治疗可进展为流产，威胁母胎安全[1-2]。现有研究表明，反复自然流产与机体凝血功能障碍有关，机体凝血异常是先兆流产发生的关键致病因素之一，持续高血凝会引起血栓形成倾向，即血栓前状态[3]。D-二聚体升高即是血栓前状态的重要标志，目前针对D-二聚体升高现象已在复发性流产治疗中受到重视。临床研究指出，除病因治疗外，给予抗凝治疗也具有重要意义[4-5]。阿司匹林肠溶片用于治疗高凝状态的复发性流产有良好疗效，但目前在D-二聚体升高的先兆流产患者中应用报道较少[6]。基于此，本研究分析肠溶阿司匹林治疗D-二聚体升高先兆流产效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年11月-2020年11月本院就诊的先兆流产患者160例。纳入标准：符合先兆流产诊断标准[7]；D-二聚体>0.55mg/L；年龄20～40岁；孕囊与孕周相符；无家族遗传病史，夫妻双方染色体核型检查正常；对研究知情同意。排除标准：子宫解剖结构异常；生殖道感染、封闭抗体异常；肝肾功能异常；合并内分泌疾病、恶性肿瘤、心脑血管疾病等；近3个月内使用抗凝或促纤溶药物；有精神疾病史。按照随机数字表法将患者分为对照组和观察组各80例。本研究经本院伦理委员会审批。

1.2 方法

患者均适当休息，尽量卧床，禁止性生活，加强营养，口服地屈孕酮(Bbott Healthcare Products B.V.，10mg/片)10 mg/次，3次/日。在此基础上，对照组腹壁皮下注射低分子肝素肝素钙注射液(AlfaWassermann S.p.A.，2000U)5000U，1次/日。观察组在对照组治疗基础上加服阿司匹林肠溶片(Bayer Vital GmbH，100mg/片)50mg，1次/日。治疗期间定期复查阴道出血情况、人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)含量、胎儿情况及凝血纤溶指标，均随访至孕16周，定期正规产前检查。自然流产或胎停育者停用药物治疗，必要时行清宫术。两组停药标准为患者腹痛和流血症状均消失、B超检查胎儿发育较好且凝血纤溶指标恢复正常。

1.3 观察指标

①疗效[7]：显效，患者腹痛消失，阴道流血停止，B超、妇科检查提示正常妊娠；有效，腹痛和阴道流血症状得到改善，B超、妇科检查提示正常妊娠；无效，胚胎停止发育，阴道流血不止，完全或不完全流产，总有效=显效+有效。②性激素水平：治疗前、治疗后(孕16周)采集患者静脉血，全自动生化分析仪测定β-hCG、孕酮(P)、雌二醇(E2)水平。③凝血指标：治疗前后(孕16周)采集患者肘静脉血取上清，全自动免疫分析仪测定活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)及凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体水平；④血流动力学参数：治疗前后，超声诊断仪测量患者搏动系数(PI)、阻力指数(RI)、收缩期/舒张期比值(S/D)。⑤不良反应：记录患者治疗期间不良反应情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般临床资料

对照组年龄(27.5±4.2)岁(22～35岁)，体质指数(20.5±1.5)kg/m2(18～23 kg/m2)，孕周(12.9±2.0)周(8～15周)；流产(2.2±2.0)次(1～6次)。观察组年龄(28.3±5.5)岁(21～38岁)，体质指数(20.6±1.8)kg/m2(18～22 kg/m2)，孕周(12.3±2.3)周(8～15周)；流产(3.4±1.8)次(1～5次)。两组一般资料比较无差异(P>0.05)。

2.2 两组疗效比较

治疗后总有效率观察组高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2.3两组性激素水平比较

治疗后，两组患者β-hCG、P、E2水平均升高，且观察组均高于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后性激素水平比较

2.4 两组凝血指标比较

治疗前，两组各项凝血指标比较均无差异(P>0.05)；治疗后，观察组APTT、TT、PT时间长于对照组，FIB、D-二聚体水平低于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后凝血指标比较

2.5 两组血流动力学参数比较

治疗前，两组各项血流动力学参数比较无差异(P>0.05)；治疗后，观察组RI、S/D均低于对照组(P<0.05)，PI与对照组无差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血流动力学参数比较

2.6 两组不良反应情况

治疗过程中，两组患者均未发生严重不良反应。

3 讨论

先兆流产与感染、遗传、内分泌、生殖器官异常等有关，若未得到有效保胎治疗可造成胚胎死亡，引起各种并发症[8]。目前临床主要采用药物治疗补充机体中孕激素，使患者继续妊娠，但疗效有待提高[9]。研究[10-11]表明，女性妊娠后机体激素水平发生变化，可引起凝血系统功能变化，当患者机体纤溶、抗凝及凝血系统功能障碍或失调则可引起血栓前状态，表现为D-二聚体水平升高，促使血栓形成，影响胎盘供血，导致局部血栓栓塞及血管梗塞，从而使胎儿生长受限或胚胎丢失最终造成流产。黄珊珊[12]等指出，应用抗血栓药物低分子肝素钙治疗高凝状态复发性流产，可改善患者凝血功能，利于提高妊娠成功率。张高[13]则应用低分子肝素与小剂量阿司匹林联合治疗复发性流产，有效降低了患者D-二聚体水平，抑制血栓前状态，改善患者妊娠结局。以上研究均证实抗凝治疗在复发性流产治疗中能够改善患者血栓前状态，提高保胎效果，但目前抗凝治疗在先兆流产中的应用仍有待探索。

低分子肝素和阿司匹林均为临床常用抗血栓药物，但先兆流产患者仅给予低分子肝素治疗疗效并不十分理想[14]。阿司匹林则可通过抑制血小板环氧酶活性，抑制缩血管物质和舒血管物质的生成，从而平衡血管张力及机体血凝状态，发挥强烈的抗血小板聚集作用。目前临床认为妊娠期使用阿司匹林对于母胎都是较为安全的，与低分子肝素联用或可提高抗血栓效果[15-16]。本研究应用阿司匹林肠溶片治疗D-二聚体升高的先兆流产，观察组治疗总有效率高于对照组，证实治疗疗效确切。早期先兆流产患者激素水平存在明显变化，其中β-hCG、P、E2能够准确反应胚胎生长及发育状况，是维持妊娠的关键[17]。本研究观察组性激素水平改善优于对照组，说明应用后有效改善了患者性激素水平，利于保胎成功。此外，先兆流产者阴道出血症状与胎盘绒毛膜损伤有关，绒毛膜损伤出血又与胎盘血液高凝状态及炎症反应密切相关[18]。而抗血小板聚集药物阿司匹林能发挥抗凝作用，控制血液黏稠度，缓解患者血液高凝状态，控制患者腹痛、阴道出血症状。本研究中，观察组凝血功能指标和子宫血流动力学参数水平均较对照组改善更好，表明阿司匹林肠溶片治疗能够积极改善患者血栓前状态，促进子宫动脉血流改善，利于子宫局部血液循环，使胎儿及胎盘的血液、氧气供应量有效增加。

综上所述，D-二聚体升高的先兆流产患者应用肠溶阿司匹林抗凝治疗疗效确切，可下调患者凝血功能指标、改善子宫动脉血流参数水平，利于患者维持正常妊娠。但本研究未能随访追踪至患者妊娠结局，后续研究有待改进。