糖代谢紊乱对肝硬化相关并发症的影响

田彩云，胡 晗，张国远，林世德

遵义医科大学附属医院 感染科，贵州 遵义 563003

肝硬化是造成全球健康负担的一个重要疾病，据统计2010年死于肝脏疾病的患者高达200万人，其中100多万人死于肝硬化，另有100万人死于肝癌及急性肝炎[1]。在过去的30年里，糖尿病(diabetes mellitus, DM)的患病人数较前增加了3倍，已成为全球第九大死亡原因，2017年约有137万人死于糖尿病[2]。越来越多的研究[3]发现肝硬化与糖尿病之间有很强的相关性。一方面，高达72.9%的肝硬化患者合并有糖代谢异常，继发于肝硬化患者肝功能障碍之后的糖尿病称为肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes, HD)。另一方面，DM患者合并肝脏疾病的概率明显增加。研究发现，DM与各种病因引起的慢性肝病患者住院率及病死率增加相关[4], 合并DM的肝硬化患者发生腹水及感染、胃肠道出血、肝性脑病及肝癌的风险增加，远期生存率明显下降[5-7]。Nishida等[8]一项纳入了56例肝硬化患者的前瞻性研究发现，在糖耐量正常，糖耐量受损(impaired glucose tolerance, IGT)及DM的患者中，5年生存率分别为94.7%、68.8%和56.6%。与糖耐量正常的患者相比，即使是亚临床IGT的肝硬化患者，病死率也明显增加，其中90%患者的死因是肝脏疾病相关并发症[9]，一项基于7000例DM患者的研究[10]表明DM患者死于肝硬化及肝癌的风险明显增加，另一项对8237例慢性乙型肝炎患者长达10年的随访分析[11]也发现DM可增加慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化及其失代偿的风险，从胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和IGT过渡到DM可能预示着肝病从早期发展到晚期，在目前使用的肝硬化评分标准中加入DM可以提高预测肝硬化患者发病率和病死率的敏感性及特异性[12]。因此，本文将从DM对肝硬化相关并发症影响方面进行系统的总结和综述。

1 DM对肝纤维化进展的影响及机制

肝纤维化是指各种致病因子导致肝内结缔组织异常增生的病理生理过程，是慢性肝病患者发展成肝硬化的关键因素，近年来越来越多的研究[13]表明DM是肝纤维化发生发展的危险因素，IR在肝纤维化进程中起着重要作用。一项对108例非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者进行的回顾性研究[14]发现，DM是肝纤维化进展的独立预测因子，伴有DM的NAFLD患者表现出更严重的纤维化或肝硬化。我国台湾最近的队列研究[11,15]也证实了DM是慢性病毒性肝炎患者进展为肝硬化的独立预测因子。虽然不同病因引起肝纤维化及肝硬化的机制不同，但在各种病因导致的肝纤维化患者中均观察到DM及IR可促进其纤维化进程。作为代谢综合征的一部分，DM加速NAFLD患者肝纤维进程已得到广大学者的认可，其主要机制为IR激活肝内脂质的生物合成途径，导致血脂异常、脂肪变性增加，从而引起肝纤维化[16]。除此之外，DM及IR加速肝纤维化的其他主要机制如下，(1)激活HSCs：在慢性肝损伤过程中，HSCs活化后使细胞外基质沉积增多、降解减少，该机制为肝纤维化的主要机制。研究[17]发现高血糖及高胰岛素水平会导致HSCs最关键的纤维原性基因——结缔组织生长因子过度表达，在活化的HSCs中同时还观察到晚期糖基化终产物受体过度表达[18]，高血糖可促进晚期糖基化终产物的积累，使其与HSCs上的晚期糖基化终产物受体结合而激活HSCs。(2)触发炎症机制：炎症也是肝纤维化发展的主要因素之一，DM作为一种自身炎症性疾病，炎症在其相关并发症中起着主要作用。相关研究[19]发现IR及DM与肝纤维化进展和坏死性炎症活动相关，故与IR及DM相关的全身性炎症也可加快肝纤维化的进展。(3)增加细胞氧化损害：Wood等[20]研究发现DM可因高血糖状态而对肝细胞产生额外的氧化损害。(4)DM亦可通过促进肝细胞凋亡、新生血管的形成及肝窦毛细血管化等途径影响肝纤维化进程[16]。

2 DM对肝硬化患者门静脉高压及静脉曲张出血的影响

门静脉高压是由各种病因引起的门静脉系统压力增高而导致的一组临床综合征，腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病(HE)、肝肾综合征及静脉曲张破裂出血等肝硬化常见并发症的发生均与门静脉压力升高相关，其在肝硬化患者从代偿期进展为失代偿期中起着重要作用。最近研究[21-22]表明，DM及IR与门静脉压力增高及静脉曲张破裂出血有显著相关性，尤其是餐后高血糖。Cammà等[23]研究发现无论是否存在DM，IR都能作为门静脉高压的预测因子，且其对门静脉高压的预测效应较肝脏瞬时弹性成像更为准确。Jeon等[21]研究也发现HD的存在与门静脉高压及静脉曲张破裂出血显著相关，且门静脉压的升高与IR的严重程度呈平行趋势。门静脉高压是引起静脉曲张出血的直接因素，静脉曲张出血作为肝硬化患者最严重的并发症之一，病死率极高，研究[24]发现伴有DM的肝硬化患者与无DM的肝硬化患者相比发生食管胃底静脉曲张出血的风险明显增加(发病率分别为32%、12%)，该研究还发现DM与静脉曲张出血独立相关，尤其是在Child-Pugh A级患者中相关性更为显著，且血糖控制不良导致出血风险增加。DM引起门静脉高压及食管静脉曲张出血的可能机制如下：首先，一氧化氮(NO)是具有强大抗炎、抗氧化及抗血栓作用的血管活性因子，NO缺乏将导致细胞衰老、氧化应激、炎症以及内皮功能障碍，而胰岛素可通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)依赖的胰岛素信号通路刺激血管内皮细胞释放NO而发挥扩血管作用，当存在IR时，内皮细胞的PI3K信号通路发生特异性损害从而导致内皮功能障碍[25]，在肝硬化中，内皮功能障碍会损害肝微循环中的内皮依赖性舒张，从而增加肝血管阻力，导致门静脉高压；其次，相关研究[26]还发现高血糖状态可使门静脉发生充血反应，从而使门静脉压力升高；此外，DM因自主神经功能紊乱常导致肠道菌群过度生长及菌群移位，肠道菌群移位经静脉入血，在门静脉处被特异性受体识别，激活免疫反应导致炎症反应从而使门静脉压力升高，菌群移位还可通过影响胆汁酸的代谢而升高门静脉压力[27]。

3 DM对肝硬化患者HE 的影响

HE是与肝衰竭相关的一系列神经系统损害，是肝硬化患者严重并发症之一，也是预后不良的标志，出现HE的患者远期生存率将明显下降，而DM与HE之间的联系也在最近的多项研究中得到证实，大量研究[28]表明DM是肝硬化患者发生HE的独立危险因素，Sigal等[29]对65例等待肝移植的丙型肝炎肝硬化患者的临床资料进行分析研究，按其是否合并DM分为DM组(20例)及非DM组(45例)，发现DM组及非DM组HE的发病率分别为95%(轻度：35%，重度：60%)及78%(轻度：58%，重度：20%)，由此得出合并DM的肝硬化患者较非DM的肝硬化患者更易合并HE，且严重程度较后者更重。另一项对862例肝硬化患者进行为期1年随访的前瞻性研究[30]发现合并DM的肝硬化患者发生HE的风险为糖代谢正常患者的1.8倍。其他类似研究[28,31]也证实了IR及DM将增加HE的发病率。DM促进HE发生的可能机制首先是DM可以诱导谷氨酰胺酶脱胺而释放氨；其次IR使外周组织蛋白分解代谢增加而产氨[32]；此外DM患者常常因植物神经功能紊乱而出现便秘，使肠道菌群过度生长及菌群移位，从而导致全身性炎症反应的发生，这在HE的发生中起着重要作用[33]。

4 DM对肝硬化患者腹水的影响

腹水为失代偿期肝硬化患者的常见并发症之一，据统计约50%的肝硬化患者在10年内发生腹水，肝硬化腹水患者1年、2年生存率分别为60%、45%[34]，严重影响了肝硬化患者的生活质量。最近大量研究[7,16]证明了DM与肝硬化腹水的相关性，Elkrief等[35]在其关于DM对肝硬化患者预后影响的研究中发现DM是腹水发生的独立危险因素。一项对肝硬化及顽固性腹水的研究[36]发现合并DM的Child-Pugh B级肝硬化患者腹水的发生率明显高于无DM的Child-Pugh C级肝硬化患者，表明DM在肝硬化患者腹水中起的作用独立于肝损伤之外。在肝硬化患者中，门静脉高压及内脏血管扩张是腹水发生的重要机制，门静脉高压使内脏动脉血管扩张，降低机体的有效循环血量，刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致水钠潴留而产生腹水，DM可以引起一系列的肝脏微循环改变而参与该途径[37]；此外，肾脏血流量的改变也可影响腹水的形成，伴有严重腹水的肝硬化患者因循环血量减少导致肾血管收缩，使肾血流量减少、肾小球滤过率下降从而进一步加重腹水，DM可通过对肾脏微血管的影响而加速腹水发生[16]。总之，DM是肝硬化腹水的危险因素已在大量研究中得到证实，但其机制复杂有待进一步研究。

5 DM对肝硬化患者感染的影响

肝硬化患者因免疫功能受损易合并细菌感染，感染作为肝硬化患者消化道出血、低钠血症、HE、肾衰竭以及肝衰竭等常见并发症的诱发因素，与肝硬化患者的病死率密切相关[38]。DM可增加细菌感染机会在既往研究中已得到证实，可能与T淋巴细胞介导的免疫反应减弱及中性粒细胞受损相关[39]，最近有研究[35]发现DM是肝硬化患者感染的独立危险因素，一组纳入了178例肝硬化患者的研究[40]发现合并DM的肝硬化患者感染率(85%)明显高于无DM患者(48%)，在对肝移植患者的研究[41]中也发现，DM将增加患者术后感染的概率。

6 DM对肝硬化患者进展为肝癌的影响

近年来，越来越多的研究报道了DM与慢性肝病、肝硬化、肝癌的相关性，大量流行病学数据表明合并DM的肝硬化患者发生肝癌的风险要高于无DM的肝硬化患者。一些病例对照研究[42-43]及队列研究[44-45]报道了DM与肝癌的正相关关系，最近的Meta分析[46]也证实了DM是肝癌的独立危险因素。美国一项纳入了480例脂肪肝患者的回顾性研究[31]显示，DM患者发生肝硬化或肝恶性肿瘤的概率是非DM患者的3倍，Li等[47]研究也表明，DM可显著增加HBV感染者发生肝癌的风险，一项对23 820例我国台湾地区居民进行的为期14年随访的队列研究[48]发现，在HBsAg阳性患者中，DM是发展为肝癌的独立危险因素。此外，在最近一项涉及512 891例中国居民(包括HBsAg阳性和阴性的患者)、平均随访期为10.1年的研究[49]发现，DM显著增加了肝癌和肝硬化的风险(调整后的风险比分别为1.49和1.87)，即使在非DM患者中，血糖水平每升高1 mmol/L，发生肝癌和肝硬化的概率也随之增加(调整后的危险比分别为1.04和1.07)。Hsiang等[50]也发现，在HBV相关肝硬化患者中，肝癌的风险增加(P=0.006)，DM影响HBV相关肝硬化患者的临床预后，并作为肝癌等严重肝脏疾病的预测因子。有研究[44]显示DM只与非病毒感染引起的肝癌相关，但其他研究[43]表明，无论是否合并HBV、HCV等病毒感染，也无论性别、年龄如何，DM均与肝癌的风险增加密切相关，DM与HBV感染在肝癌的发生中有显著的协同作用。DM增加肝癌发病的机制尚不完全清楚，有报道[51]提示IR通过促进肝纤维化而在肝癌的发病中起重要作用，具体机制有待进一步研究。

7 总结

DM在肝硬化患者中非常常见，近十年国内外大量研究表明DM可加速肝纤维化的进程，增加肝硬化患者门静脉高压、消化道出血、腹水及感染、HE及肝癌等并发症，降低肝硬化患者的生存率，严重影响其生活质量。控制血糖水平可以减少肝硬化相关并发症的发生。因此，为改善肝硬化患者的预后，应重视其血糖指标，建议肝硬化患者常规筛查糖代谢指标，对于合并有糖代谢异常的患者积极控制血糖水平。综上所述，近十年来国内外学者在DM对肝硬化相关并发症影响研究方面取得了一定进展，但部分机制尚不完全清楚，有待进一步研究。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：田彩云负责课题设计，资料分析，撰写论文；胡晗、张国远参与收集数据，修改论文；林世德负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。