肝门部胆管癌手术切缘的研究进展

王艺睿，刘硕琛，李相成

南京医科大学第一附属医院 肝胆中心，南京 210029

胆管癌是目前第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，发病率仅次于肝细胞癌。近几十年，其发病率不断上升，但5年生存率仍然较低，约为10%。根据解剖位置，胆管癌可分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌以及肝外胆管癌[1-2]。肝门部胆管癌是一种起源于胆囊管以上，二级胆管以下的胆道上皮恶性肿瘤，占胆管癌的50%～60%，又称Klatskin瘤[3-4]。因其恶性程度较高，预后较差，对放化疗均不敏感，且部分患者出现症状时已丧失根治性手术的机会，因此在治疗上存在一定的困难。目前，对于肝门部胆管癌患者，根治性切除(R0切除)是唯一可能有效的治疗方法[5-6]，手术切缘的性质可作为预测患者长期预后的重要因素。

1 手术切缘的组成

肝门部胆管癌的手术切缘可分为胆管切缘与环周切缘。胆管切缘又称纵向切缘，分为近端胆管切缘和远端胆管切缘。近端胆管切缘为肿瘤切除后，从胆管近肝残端的边缘组织所取的一段袖带；远端胆管切缘是从切断的远端胆总管上取下的一段袖带。对于胆管切缘目前已形成较为统一的认识和取材方法，但环周切缘的定义及标准目前尚存争议。环周切缘最早于2005年由Sakamoto等[7]提出，定义为肿瘤与肝脏、肝门部软组织及周围脉管系统、神经丛的交界，并首次作为预测胆管癌预后的影响因素。

2 切缘阳性的定义

胆管切缘阳性的判断方法较为统一，与其余大多数肿瘤类似，显微镜下发现肿瘤细胞残留则为切缘阳性，即R1切除；未发现肿瘤细胞残留则为切缘阴性，即R0切除[8]。然而，肝门部胆管癌的环周切缘因其所涉及解剖结构的复杂性，目前尚未形成统一的取材方法。Shinohara等[9]通过取肝门周围神经丛和血管周围软组织等标本进行冰冻切片分析，进而确定环周切缘的性质，若沿肝脏切面或肝十二指肠韧带切面发现肿瘤细胞即为环周切缘阳性。而Stremitzer等[10]的研究中，其将切缘分为环周切缘与外科切缘，将环周切缘中的肝脏切面归为外科切缘，认为在肝十二指肠韧带切缘周围的软组织及其淋巴结中发现肿瘤细胞即为环周切缘阳性。此外，如何界定肝门部胆管癌环周切缘阳性的范围尚无相关文献报道。胰头癌的环周切缘可暂为参考，其切缘阳性的定义目前主要有两种标准。英国皇家病理学会认为距离外科环周切缘1 mm内发现癌细胞，则环周切缘为阳性。而国际抗癌联盟是以切缘表面有无肿瘤细胞判断环周切缘是否为阳性。英国皇家病理学会的1 mm标准来源于直肠癌的环周切缘研究，直肠癌行切除后，切缘与肿瘤细胞之间的距离小于1 mm时，其局部复发率和远处转移率明显增加。此外，有研究[11]表明：结合两种环周切缘标准将病例分为环周切缘处、距离环周切缘1 mm以内、距离环周切缘1 mm以上3组，结果表明3组病例生存时间逐步延长(P<0.05)。因此，肝门部胆管癌环周切缘的定义、范围、分层(如累及周围血管、神经丛等软组织的程度分级等)，仍需未来的进一步研究确定。

3 切缘性质与患者预后的关系

目前研究[12-16]表明，针对可行根治性切除的肝门部胆管癌患者，手术切缘被认为是影响患者预后的一个重要的独立因素。R0切除虽然具有一定的技术难度，但能够改善患者长期预后。2009年—2015年，本中心共有115例患者行肝门部胆管癌根治性切除术，R0切除的患者其1、3、5年生存率分别为88.6%、46.4%和29.7%，而R1切除的患者1、3、5年生存率分别为45.5%、13.4%和0。此外，R0切除患者与R1切除患者的肿瘤复发率分别为15.0%、60.6%。同时，Komaya等[17]研究也证明，R0切除的患者5年累积复发率远低于R1切除的患者(57% vs 86%，P<0.001)。在复发方面，R1切除的患者因局部尚存肿瘤细胞残余，术后以局部复发多见，而R0切除的患者术后复发多见于远处转移。可以看出，R0切除的患者长期预后优于R1切除的患者。

术中冰冻病理提示胆管切缘阳性时，是否行再切除尚存争议。Zhang等[18]对多中心的215例肝门部胆管癌患者进行回顾性研究发现：初次R0切除、二次R0切除与R1切除的3组患者中，术后短期生存数据(30 d内病死率、平均住院时间等)无明显的统计学差异。在长期预后方面，初次R0切除组中位生存时间为22.3个月，5年生存率为23.3%；二次R0切除组中位生存时间为30.6个月，5年生存率为30.6%，两组差异无统计学意义(P=0.804)，甚至二次切除R0患者的长期预后优于初次R0切除，笔者考虑该结果可能是因初次R0切除患者较二次切除R0多为早期复发，存在一定比例假阴性。而初次R0切除与R1切除相比，中位生存期(22.3个月 vs 18.5个月)、5年生存率(23.3% vs 7.9%)之间虽存在一定差异，但尚无统计学意义(P=0.08)。二次R0切除与初次R0切除相比，患者预后无明显差异(HR=0.9，P=0.829)。但也有部分研究[15,19]表明，二次R0切除对改善长期预后无明显影响。这可能与各研究中心采取的手术术式差异有关。Shingu等[15]提出，对于肝门部胆管癌患者，切除1 cm以上的胆管是很难完成的，而对于切缘阳性的患者，仅切除5 mm以下的胆管并不能明显改善患者长期预后。故对切缘阳性的患者行再切除时，需要切除足够范围的切缘，甚至行血管重建才能尽可能达到R0切除的目的[20-23]。笔者认为，虽然行再次切除具有一定的技术难度，但在条件允许的情况下，行二次R0切除可使患者长期预后获益。

大多数肝门部胆管癌手术切缘的研究均为胆管切缘，只有少数研究为环周切缘。肝门部胆管癌手术中也仅有10%提交了环周切缘的病理评估[24]。然而，目前有研究[9,17]提示环周切缘阳性是导致肝门部胆管癌患者R1切除的最常见原因，也是影响患者长期预后的独立因素之一。Shinohara等[9]研究结果显示，环周切缘阳性与远端胆管切缘阳性两组患者中位生存时间及5年生存率之间无统计学差异(P=0.583)。然而，在Stremitzer等[10]研究中，由于其对环周切缘的定义不同，在对仅有环周切缘阳性与外科切缘阳性两组进行比较时发现，前者长期生存预后更好(中位生存期：32.7个月vs 14.5个月，P<0.05)。因此，环周切缘的精确评估有助于判断切缘性质及预测患者预后，可作为患者术后综合治疗方案选择的重要参考指标之一。

4 如何提高R0切除率

对于肝门部胆管癌患者，临床医生通常根据术前影像学检查，判断Bismuth-Corlette分型及肿瘤的可切除性，选择合适的手术方案。然而，针对BismuthⅠ、Ⅱ型患者是否需要肝叶联合切除尚存争议。Miyazaki等[25]认为，BismuthⅠ、Ⅱ型患者仅行肝外胆管切除术在R0切除率与总体生存率方面较联合肝叶切除无明显差异，并能提高手术安全性，有效预防术后肝衰竭。但Xiong等[26]和陈亚进等[27]认为，联合肝叶切除可以提高R0切除率，降低术后复发率，提高患者长期生存率。Ikeyama等[28]曾提出，BismuthⅠ、Ⅱ型患者的手术方案选择应基于术前胆管造影及肿瘤组织学分型。对于结节型和浸润性的肝门部胆管癌，联合右半肝切除预后较好。而乳头状的肝门部胆管癌，可仅行肝外胆管切除术。

对于进展期(Bismuth Ⅲ、Ⅳ型)的肝门部胆管癌，半肝切除及尾状叶切除是较常见的手术方式。右半肝切除术主要适用于Bismuth Ⅲa型肝门部胆管癌，而左半肝切除术主要适用于Bismuth Ⅲb型肝门部胆管癌。对于Bismuth Ⅳ型的肝门部胆管癌，手术术式主要取决于肿瘤部位、有无侵犯门静脉/肝动脉以及肝功能储备情况，尚无统一标准[29]。由于解剖因素，左半肝切除手术切面通常距肝门部较近，更容易导致切缘阳性。而右半肝切除术及肝三区切除术中因切面距肝门部较远，出现切缘阳性的可能性较小。同时，在T3、T4期的高级别肿瘤中，切缘阳性率也明显升高[9]。因此，对于可能出现切缘阳性的患者，在肝功能储备允许的基础上可以考虑行血管重建或肝三区切除术。此外，由于解剖的特殊性，胆管癌细胞可以沿左肝管、右肝管及左右肝管汇合部的尾状叶胆管分支直接侵犯尾状叶[30]。多项研究[31]证实，联合全尾状叶切除术可以有效提高R0切除率，建议常规行全尾状叶切除术。

手术方案的确定还需结合冰冻快速病理分析。当术中快速病理示切缘阳性时，应尽可能行二次切除，保障阴性切缘。除胆管切缘外，肝十二指肠韧带淋巴结及周围软组织也应清扫并提交病理分析，确定环周切缘的性质，降低R1切除的发生率。

由于环周切缘解剖的复杂性，术者与病理医师的沟通及合作至关重要，有利于获得准确的病理分析。此外，正如已应用于胰头癌中的KRAS突变分析[32]，分子水平的切缘分析可提高病理的准确性，这将使环周切缘的精确诊断在未来成为现实。

5 小结

肝门部胆管癌手术切缘性质是影响患者长期预后的重要因素之一，为了改善患者的长期预后，笔者建议应根据患者的术前影像学检查、肝功能储备等指标选择合适的手术术式，并结合术中冰冻病理分析，确定最终的手术范围，尽可能实现根治性切除，获得阴性切缘。此外，肝门部胆管癌环周切缘的病理送检有助于更加精确地评估切缘的性质，预测患者的长期预后，指导术后辅助治疗。但环周切缘的定义及规范取材仍需统一。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：王艺睿负责拟定写作思路，检索文献，撰写论文；刘硕琛负责检索文献，撰写论文；李相成负责指导、修改论文并最终定稿。