性激素对青春期抑郁症的影响研究进展

王薇，刘忠纯

抑郁症是一种常见的精神疾病。据统计，全球抑郁症患者达3.22亿人口，中国抑郁症患者约548万，在15～29岁的人群中，自杀成为了第二大死亡原因[1]。青春期抑郁症在个人和社交功能方面会导致重要的后果和严重的损害，例如，学业成绩差、与家庭成员和同伴的关系问题等，并且自杀行为和自杀观念的风险显著增加。抑郁症不仅严重影响一个人的生活质量，而且会对其家庭、社会和工作环境产生重大影响。研究发现，女性抑郁症发病率是男性的2～3倍，这种性别差异是从青春期开始的[2]，主要是由青春期体内性激素水平变化引起的。本文将从病因学角度出发，围绕性激素水平变化来讨论青春期抑郁症出现性别差异的原因。

1 抑郁症的性别差异始于青春期

青春期是机体的第2个发育高峰期，是个体从儿童逐渐过渡为成人的时期。根据世界卫生组织(WHO)的规定，青春期是指13～29岁的青少年。由于个体发育存在特异性，因此每个个体的青春期应根据自身机体生长发育程度来界定，通常女性由月经初潮开始，男性从首次遗精开始，至第二性征发育成熟结束。在青春期，机体的生长发育不仅表现在生理方面，也表现在心理方面，青少年的认知行为模式、记忆、学习模式等逐渐脱离儿童的特点而向成人模式转变。在此期间，抑郁症的发病率增加了近5倍[3]。纵向来看，抑郁症的性别差异在青春期中期逐渐显现[4]。

青春期抑郁症主要表现为情绪低落、快感缺失、自杀意念、睡眠障碍、疲劳、食欲障碍、注意力集中障碍、精神运动改变以及负面自我认知，且同样表现出性别差异，青春期女性患者比男性表现出更严重的症状，且药物治疗效果不佳，存在更高的自杀风险。在临床，青春期抑郁症常由于未明确的体征和症状以及非典型表现被漏诊。青少年出现的烦躁等情绪反应的急剧增加可能被误认为是青春期的正常表现。实际上，当症状持续两周或以上，且症状严重，出现典型的行为表现时，应当考虑诊断为抑郁症。青春期抑郁症的金标准诊断性访谈《情感障碍和精神分裂症的儿童时间表》目前仍基于美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)[5]。

抑郁症在儿童和青少年中很常见，由于抑郁症会不同程度地影响个体社会功能及日常生活，且具有高患病率、高致残率、高复发率等特点，在青春期罹患抑郁症可能会对患者的一生造成不良影响，因此青春期抑郁症应引起重视。

2 性激素与青春期抑郁症性别差异的产生有关

抑郁症无论是在发病率方面还是在症状方面均表现出了性别差异，且这种性别差异都是在青春期开始出现，而青春期为青少年第二性征发育的关键阶段，因此推测青少年情绪障碍发生多与下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA)有关。研究发现，女性的抑郁分数从13～15岁开始出现激增可能与HPGA的活动相关[6]。因此，进一步推测青春期抑郁症性别差异的产生与性激素水平在青春期的变化有关。另有研究表明，女性在性激素水平相对稳定的儿童期、成年期及绝经期后，抑郁症发病率相对较低[7]，性激素水平的剧烈波动很可能是青春期女性抑郁症发病率急剧上升的原因。因此，可以从性激素方面入手，探讨青春期抑郁症在流行病学及症状学方面出现性别差异的机制。

2.1 性激素水平变化引起躯体形态变化 青春期是机体生长发育的第二个高峰时期，体内性腺类固醇水平的变化使青少年在此阶段发生重大的躯体形态变化。当青春期女性意识到自己躯体形态的变化时会感觉到自己与他人的不同，尤其是当女性感到自己的体质量增长快于同龄人且躯体形态变化不那么理想时，常常会出现自卑的心理，最终可能会导致饮食失调、受到嘲笑与欺凌、性骚扰等，甚至会出现自伤自杀等消极行为[8-9]。这使进入青春期的女性更容易患上抑郁症，对于早熟的女性来说这种情况尤其常见，而青春期男性不存在这种情况[10-11]。

2.2 性激素水平变化引起认知功能及情绪改变 青春期抑郁症常在青少年出现学习成绩下降后得到重视，而学习成绩与神经认知功能有着紧密的联系。因此，推测青春期抑郁症患者的神经认知功能状态与性腺类固醇水平有关联[12]。 Baumgartner等[13]研究发现，通过暴露于雌二醇以增强记忆力与海马雌激素受体α(estrogen receptor α，ERα)密切相关， 并且认知功能下降的风险与转录ERα的基因多态性有关。Nicholas等[14]的神经影像学研究发现，男性青春期抑郁症患者做出决策任务的质量高于女性患者，这进一步提示青春期抑郁症患者在认知功能中的执行方面症状存在性别差异。

除影响认知功能外，雌激素还影响情绪和行为。研究表明，海马雌激素受体β(estrogen receptor β，ERβ)参与情绪及行为的调节，主要分布在杏仁内侧核(medial amygdaloid nucleus,MeA)、终纹床核(bed nucleus of the stria terminalis,BNST)及中视前区(medial preoptic area,mPOA)等脑区[15]。何凤琴等[16]通过基于卵巢切除大鼠血清雌二醇(estradiol,E2)治疗，发现大鼠抑郁样行为明显减少，证实了E2可以和上述脑区的ERβ直接结合，从而调整抑郁样行为。对产后抑郁症患者的研究发现，性激素的波动会通过影响cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB) 的活性、神经营养因子受体蛋白 trkA、GSK-3 β的活性，调节神经递质的合成、释放和运动来影响情绪[17]。有研究发现，孕酮是γ-氨基丁酸(GABA) 受体的正相变结构调节剂，并且使用抗抑郁药治疗后孕酮水平升高，而度洛西汀可能对类固醇的合成产生内分泌干扰作用[18]。此外，雌激素可以降低单胺氧化酶的浓度，孕酮可以增高单胺氧化酶浓度，均会影响神经递质在突出间隙的降解。尽管大量研究已经证实性腺类固醇水平对神经递质有影响，并进一步调节认知功能及情绪，但它们之间的相互作用非常复杂且难以研究。

2.3 性激素水平与应激反应有关 生活应激与抑郁风险密切相关，且这种相关性在青春期女性中尤为明显[19-20]。研究发现，生活应激对情绪的这种影响受卵巢激素波动的调节，性激素水平波动会影响情绪和神经对应激的反应[7]。而青春期对于青少年来说是一个应激期，但应激暴露对青春期女性的影响可能比男性大得多。在Hyer等[21]的动物研究中，慢性应激是导致认知功能下降的危险因素，并且这种现象存在性别差异。这种差异也通过动物研究证明了从青春期开始逐渐显现，因为不同性别的青少年所经历的心理社会应激是不同的，这些应激也会因性别不同而改变海马转录组、糖皮质激素信号蛋白的敏感性、诱导去甲肾上腺素的改变信号并改变前额叶皮质神经元的形态。另外，慢性应激可以通过改变突触组成从而改变前额叶皮质和海马区的信号模式，进而影响情绪。该研究还提示了青春期的应激会减缓男性的体质量增加但不会减缓女性的体质量增加，会提高女性的习得能力、损害女性的认知灵活性，对基因富集有不同的影响[21]。以上都提示青春期女性对应激刺激的敏感性比男性更高。

总而言之，应激反应对男性和女性的影响不同，其主要原因就是性激素对HPA轴的调节作用不同，其中受影响最大的是青春期女性，其出现抑郁症的风险最大。

2.4 性激素对机体炎症的影响 有研究显示，性激素可以直接影响神经炎症，进而影响抑郁症的发病风险，且内分泌因素可能进一步导致免疫反应中的性别差异[22]。研究表明，中枢神经系统免疫激活与抑郁症的发生有关[23]。机体发生炎症反应时，产生的细胞因子可通过血脑屏障，从而激活神经系统免疫反应，且促炎因子的释放可加重中枢神经系统的氧化应激从而产生神经毒性，进而影响与情绪调节相关的大脑区域，导致结构及功能发生改变，增加抑郁症的发病风险。最近的研究也显示，大部分抑郁症患者的C反应蛋白、促炎细胞因子白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子水平均增高，且非甾体类抗炎药及细胞因子抑制剂可缓解某些抑郁症症状[24-25]。抑郁症的性别差异也与炎症反应有关。Moieni等[26]发现，在女性中，炎症引起负性情绪增加比男性更加明显。在内毒素作用下，女性的炎症活性增加与腹侧纹状体活性的降低有关，而与男性中则无类似关联。有研究发现干扰素-α治疗后，患抑郁症的可能性明显更高，且女性对炎症有不同的神经及行为反应[27-28]。既往研究已经发现炎症相关的基因表达水平升高可以预测有童年创伤的女性患抑郁症的风险增加[29]。而Giletta等[30]则发现社会心理应激会导致女性的炎症反应增强，从而导致女性抑郁症发病风险升高，尤其在处于应激期的青春期女性中。

3 总结

抑郁症是一种很常见的精神疾病，随着人类社会的发展，其发病率也逐渐上升，尤其是在青少年中，其发病越来越多见，且“女性优势现象”越来越明显。抑郁症的发生会严重影响生活质量，甚至导致自杀等不良事件的发生。根据当前研究结果，大部分研究均支持抑郁症“女性优势现象”，但国内仍有部分研究结果提示青春期抑郁症在检出率上并没有表现出性别差异，这可能与人种及实验方法的选择等因素有关。根据对既往研究结果的归纳总结，大致将青春期抑郁症产生性别差异的原因归为性激素对形体与神经认知功能及情绪的影响、对应激反应的调控及对机体炎症反应等方面。关于青春期抑郁症在发病率及症状学方面的性别差异可能存在许多机制，更具体的机制仍有待深入研究。