肥胖症儿童微炎症状态与颈动脉内中膜厚度关系研究进展

赵 萱 综述 汤庆娅, 审校

上海交通大学医学院附属新华医院1.临床营养科，2.上海市小儿消化与营养重点实验室（上海 200092）

儿童肥胖症是一种与儿童生活方式密切相关且表现为体内脂肪积聚过多的慢性疾病，其主要特征为能量摄入过度、运动不足和行为异常[1]。肥胖症儿童的血清炎症细胞因子和炎性蛋白分泌异常，引起微炎症状态，从而影响动脉粥样硬化等心血管疾病的发展进程[2]。研究表明，颈动脉的结构异常是动脉粥样硬化等心血管疾病患者早期诊断、疗效评估和病情预后等诊疗措施重要的检测“窗口”，尤其颈动脉内中膜厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）增加，可早期提示动脉粥样硬化等心血管疾病的发生风险[3]。

微炎症状态是一种由非致病性微生物感染引起的轻微、隐匿、缓慢和持续的免疫炎症反应，以全身循环中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）和超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）等多种炎症细胞因子和炎性蛋白水平轻度升高为主要临床表现[4]。研究表明，肥胖症儿童血清TNF-α、IL-6、IL-1 β、IL-10 和hs-CRP 水平均可异常，导致微炎症状态[2,5-6]。cIMT 是动脉粥样硬化的早期改变，被认为是亚临床动脉粥样硬化的重要生物标志物[7]。因此，探讨肥胖症儿童微炎症状态与cIMT 的相关性，或可有利于早期干预动脉粥样硬化等心血管疾病的进程。

1 TNF-α

在肥胖状态下，脂肪细胞功能失调，可大量分泌TNF-α，故脂肪组织是机体内源性TNF-α 的重要来源之一[8]。研究表明，与健康儿童相比，肥胖症儿童血清TNF-α 浓度显著升高[9-10]。TNF-α 可能参与儿童肥胖症的病理生理过程，或可作为临床上判断儿童肥胖症的潜在生物学指标[11]，对于儿童肥胖症的病情评定和疗效评价可能具有参考价值。

研究发现，中重型地中海贫血儿童TNF-α 与cIMT 呈现强相关，并推断TNF-α 可影响铁超载和增加氧化应激调节儿童动脉粥样硬化（AS）的病理生理过程[12]。国内研究表明，肥胖症儿童血清TNF-α 升高与cIMT 增厚具有相关性[13]。也有研究提示，肥胖症儿童TNF-α 水平与颈总动脉IMT 存在相关性[5]。由于动脉粥样硬化斑块常见于颈总动脉分支附近，所以密切监测肥胖症相关的炎症细胞因子TNF-α，或可为未来早期诊治肥胖症儿童动脉粥样硬化等心血管疾病开辟广阔前景。

2 IL-6

IL-6 是一种多效性细胞因子，在免疫、组织再生和代谢中发挥作用[14]。据文献报道，脂肪组织可以产生IL-6，故IL-6 属于脂肪细胞因子[15]。印度的研究表明，超重或肥胖儿童中血清IL-6 水平异常升高者占54.4%，且血清IL-6 浓度与体质指数（body mass index，BMI）呈正相关[16]。横断面研究显示，IL-6 基因rs 2069845 位点多态性与巴西儿童和青少年肥胖症存在相关性[17]。在埃及儿童的一项研究中发现，在IL-6基因启动子区-174G/C位点多态性中，携带C 等位基因的儿童均具有较高的BMI，从而推测-174 G/C 基因多态性可能通过影响IL-6 的表达及生理调控而引起儿童肥胖症[18]。因此，IL-6 可作为儿童肥胖症风险标志物之一，且IL-6 基因多态性与世界各国和地区儿童肥胖症相关性，或可成为未来研究热点。

一项meta 分析结果显示，无论是心血管疾病患者，还是心血管疾病高危者，甚至是健康人群，其血清IL-6 均与IMT 密切相关[19]。通过9 年随访发现，血清IL-6 长期升高与cIMT 呈显著相关[20]。但此类研究主要集中在成人，而很少涉及儿童和青少年。通过对185 例肥胖症儿童和211 例健康儿童分析研究表明，肥胖症儿童血清IL-6 水平和颈总动脉IMT 呈正相关[5]。这些研究提示，值得进一步探究IL-6 作为肥胖症儿童cIMT 的潜在标记物和AS 的潜在治疗靶点。

3 IL-1β

IL-1 是最早被识别的炎症细胞因子之一，其cDNA 的克隆鉴定了两种相关但功能不同的亚型，即IL-1 α 和IL-1 β[21]。研究发现，成人血清IL-1 β 的显著变化独立地受到腹部肥胖的影响[22]。研究显示，IL-1 β 可能是成人肥胖脂肪组织病理生理重塑的关键决定因素之一[23]。近年来，也有文献报道儿童肥胖症与血清IL-1β的相关性研究。与健康儿童相比，肥胖症儿童的血清IL-1 β 水平显著增高[2]。因此，抑制炎症可能是儿童肥胖症潜在的治疗策略，即通过阻断IL-1 β 来治疗儿童肥胖症。

有研究建议，IL-1 β 可作为健康个体或冠心病患者未来心血管事件的预测因子[2]。研究表明，青春期前特发性关节炎患者的血清IL-1 β 水平与cIMT 密切相关[24]。糖尿病患者的血清IL-1 β 水平与cIMT 呈现正相关[25]。然而，目前血清IL-1 β 与cIMT 的相关性研究并未涉及到肥胖症儿童，所以需要更多的研究以作进一步探讨。

4 IL-10

IL-10 是一种分泌性细胞因子合成抑制因子，具有抑制Th 1 细胞产生细胞因子的作用[26]。已有研究证实，肥胖症儿童循环中IL-10 水平与BMI 呈负相关[27]。与未患高三酰甘油血症（hypertriglyceridemia，HTG）的儿童相比，患有HTG 的肥胖症儿童脂肪组织和全身循环中呈现较低的IL-10 水平[28]。但也有研究表明，肥胖症儿童血清IL-10 水平显著高于健康儿童[5]。因此，血清IL-10 水平与儿童肥胖症的相关性有待于深入研究。

近年来的研究表明，IL-10基因启动子区-819 T/C 位点的T 等位基因和-592 C/A 位点的A 等位基因均可使动脉粥样硬化患者的cIMT 增加，且IL-10 基因启动子区-819 T/C 位点的T 等位基因与动脉粥样硬化斑块的形成密切相关[29]。Luo 等[5]通过相关分析研究显示，肥胖症儿童血清IL-10 水平与颈总动脉IMT 呈现正相关。故监测肥胖症儿童的血清IL-10 水平，可能有利于早期干预AS 等心血管疾病（CVD）的 进展。

5 hs-CRP

CRP 是急性时相反应蛋白之一。由于CRP 敏感性较低，故阻碍了其在临床诊断和预测中的广泛应用。近年来，乳胶增强免疫比浊法测定CRP 水平可提高其灵敏度，故测得的CRP 被称为hs-CRP[30]。研究显示，儿童血清hs-CRP 与BMI 存在相关性[31]，肥胖症儿童血清hs-CRP水平显著高于健康儿童[10]，高浓度的hs-CRP可增加儿童肥胖症的风险，且hs-CRP比高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇在基线检查12个月后能更好地预测儿童肥胖症[32]。因此，血清hs-CRP 是提示儿童肥胖症发生的早期敏感指标，其浓度的升降有助于预测儿童肥胖状态的发生和发展。

有研究通过9 年随访，经年龄、性别、传统危险因素和cIMT 校正后，成年人hs-CRP 水平与cIMT 的进展不存在相关性[20]。然而，Snmez等[10]短期研究表明，肥胖症儿童血清hs-CRP 水平与cIMT 呈正相关。因此，肥胖症儿童血清hs-CRP 浓度与cIMT 可能密切相关，是评价早期AS 的一个潜在筛选指标。

6 结语

纵观近年来肥胖症儿童微炎症状态与cIMT 的相关性研究，争议较多，但共识很少；范围较广，但深度不足，目前尚处于质变之前的量变积累阶段。儿童肥胖症及动脉粥样硬化等相关心血管疾病的预防仍是临床工作中的难题之一，微炎症状态与cIMT 可成为两者联系的纽带。