炎琥宁联合阿昔洛韦治疗小儿病毒性脑炎的疗效及对神经相关蛋白表达的影响

宁文慧，金志鹏，刘灵芝，崔利丹，王 琪

（河南省儿童医院 郑州大学附属儿童医院 郑州儿童医院内科监护室，河南 郑州 450000）

病毒性脑炎（Virus encephalitis，VE）是由多种病毒累及神经元或周围神经组织所致的脑实质受损［1］。由于血脑屏障发育不完全，幼儿和青少年是VE 的易感人群［2］。小儿VE 起病较急，临床症状较重，若不进行及时有效地治疗常易造成患儿死亡或预后不良，因此，寻找有效药物、合理搭配用药是临床治疗小儿VE 亟待解决的问题。阿昔洛韦是一种病毒核酸复制抑制剂，主要作用于疱疹病毒，通过受累细胞选择性摄取，在胞内由胸腺嘧啶激活，经一系列生物转化过程最终形成三磷酸衍生物，从而抑制DNA 多聚酶［3］。炎琥宁是一种利用中草药有效成分合成的中成药，具有解毒、抗炎及促进肾上腺功能的作用［4］。尽管阿昔洛韦和炎琥宁均在VE中有过单一报道，但二者联合应用于小儿VE 鲜有研究，其有效性和安全性尚不清楚。因此，本研究旨在探讨炎琥宁联合阿昔洛韦治疗小儿VE 的效果及对神经相关蛋白表达的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2019 年3 月至2020 年4月收治的VE 患儿90 例，采用随机数字表法分为单一组和联合组，每组均为45例，两组患儿的病程、性别及年龄等基础资料比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会同意，且所有VE 患儿家属均签署知情同意书。

表1 两组基线资料比较/±s

表1 两组基线资料比较/±s

组别单一组联合组χ2/t P n 女45 45性别男21 19 0.008 0.929 24 26年龄/岁4.34±1.69 4.62±1.55 0.819 0.415病程/年4.86±1.37 5.12±1.94 0.734 0.465体质量指数/kg·m-2 20.61±1.34 20.47±1.28 0.507 0.613

1.1.1 纳入标准 （1）患儿均符合《诸福棠实用儿科学》［5］的诊断标准，且经脑脊液、MRI 等检查手段确诊。（2）一般资料完整，且患儿监护人愿意配合本次研究。

1.1.2 排除标准 （1）伴有结核性脑膜炎或化脓性脑膜炎者。（2）伴有先天性免疫功能缺陷者。（3）对所用药物过敏或不能耐受者。（4）伴有脑部其他先天性病变或严重疾病者。（5）肝肾功能异常者。

1.2 方法 两组均给予止惊、脱水及营养支持等常规措施。单一组采用阿昔洛韦（上海信谊百路达药业，国药准字：H31020582）治疗，剂量为5 mg·kg-1。将阿昔洛韦溶解于100 mL生理盐水中，建立静脉通路，每天3次（Q8H）［3］，疗程为7 d。联合组所用阿昔洛韦的剂量与方式均与单一组相同，在此基础上加用炎琥宁（海南斯达制药有限公司；国药准字：H20059839）治疗，剂量为5 mg·kg-1。将炎琥宁加入200 mL 5%葡萄糖溶液中，每天1次，疗程为7 d。

1.3 观察指标 （1）临床症状缓解时间：主要记录退热时间、恶心呕吐时间以及意识清醒时间。（2）神经相关蛋白：测量血清中β-内啡肽（β-endorphin，β-EP）、神经元特异性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）及髓鞘碱性蛋白（Myelin basic protein，MBP）含量。分别于治疗前后抽取空腹状态患儿5 mL 血液，离心取上层清液后，采用酶联免疫吸附法（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测，期间严格遵循试剂盒说明操作。（3）临床疗效［6］：痊愈：患儿无临床症状及体征，观察期未出现相关并发症及阳性体征，脑脊液及MRI 检查结果未见异常。有效：患儿临床症状及体征明显改善或部分改善，观察期未出现相关并发症，但可见或未见少数阳性体征，脑脊液及MRI 检查结果正常或明显好转。无效：患儿临床症状及体征未见好转，甚至恶化。总有效率=（痊愈例数+有效例数）/每组病例数×100%。（4）不良反应：观察治疗期间患儿是否出现肝功能异常、皮疹、中性粒细胞下降及精神异常等情况。

1.4 统计学方法 数据采用SPSS 22.0 软件统计分析。计量资料（症状缓解时间、血清神经相关蛋白含量）以±s 表示，采用独立样本t检验。总有效率、不良反应发生率以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组小儿VE 治疗后的总有效率比较 治疗后，联合组的总有效率较单一组明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组小儿VE治疗后的总有效率比较/n（%）

2.2 两组小儿VE 治疗后的临床症状缓解时间比较 治疗后，联合组退热时间、恶心呕吐时间及意识清醒时间均较单一组缩短，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组小儿VE治疗后的临床症状缓解时间比较/±s

表3 两组小儿VE治疗后的临床症状缓解时间比较/±s

组别单一组联合组n 45 45 tP退热/d 3.98±1.32 2.03±0.96 8.014＜0.001恶心呕吐/d 8.15±1.36 5.66±1.62 8.087＜0.001意识清醒/d 6.03±1.68 3.63±1.55 7.043＜0.001

2.3 两组小儿VE 治疗前后的血清神经相关蛋白含量比较 治疗前，两组β-EP、NSE 及MBP 的含量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组β-EP、NSE 及MBP 均较治疗前下降，且联合组低于单一组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组小儿VE治疗前后的血清神经相关蛋白含量比较/±s

表4 两组小儿VE治疗前后的血清神经相关蛋白含量比较/±s

注：与同组治疗前相比，aP＜0.05。

组别单一组联合组n β-EP/ng·L-1治疗前46.63±6.37 47.08±6.55 0.330 0.742治疗后12.06±3.76a 7.01±2.27a 7.713＜0.001治疗后10.01±3.28a 6.11±2.25a 6.577＜0.001 NSE/μg·L-1治疗前24.31±4.83 24.97±4.66 0.660 0.511 MBP/μg·L-1治疗前15.33±3.17 15.89±3.54 0.791 0.431 45 45 tP治疗后35.32±5.01a 22.12±3.56a 14.407＜0.001

2.4 两组小儿VE 治疗后的不良反应比较 治疗后，单一组出现皮疹2 例，中性粒细胞下降1 例，肝功能异常1 例，共计不良反应例数为4 例（8.89%）。联合组出现中性粒细胞下降1例，皮疹1例，精神异常1 例共计不良反应例数为3 例（6.67%），差异无统计学意义（χ2=0.154，P=0.694）。

3 讨 论

小儿VE 是常见的儿童神经中枢系统感染性病变，具有地区差异、季节性及流行性等特点，对儿童（特别是婴幼儿）的健康构成巨大威胁［7］。小儿VE的临床表现主要包括发热、意识障碍、恶心呕吐以及惊厥等。研究表明［2］，小儿VE 的发病率约为3.5/10 万～8.1/10 万，不同地域发病率存在较大差异。乙脑病毒所致的VE 发病率逐年下降，而肠道病毒、单纯疱疹病毒及腺病毒所致的VE 发病率呈逐渐上升趋势［2］。由于VE 能够损伤神经细胞和周围的神经胶质，一旦延误治疗或治疗效果不佳，常对儿童的脑功能造成不利影响，因此，早期的诊断及后续特效药物的治疗对保护小儿神经功能极其重要。

阿昔洛韦是20 世纪70 年代研发出来的经典抗病毒药物，其分子量较小，血脑屏障透过率较高，在临床中应用广泛［8］。阿昔洛韦在体内被细胞酶及病毒胸苷激酶活化，竞争性抑制病毒的DNA 聚合酶，抑制病原体DNA 链的合成及延伸，对疱疹病毒、肠道病毒及腺病毒等多种病毒均具有抑制作用［8］。炎琥宁的主要成分为穿心莲内酯，主要通过穿心莲提取，经人工脱水后制成穿心莲内酯琥珀酸，具有极强的镇静消炎作用［9］。本研究结果表明，治疗后，联合组总有效率较单一组明显升高（P＜0.05），提示阿昔洛韦联合炎琥宁对治疗小儿VE 更加有效。本研究结果显示，治疗后，联合组退热时间、恶心呕吐时间及意识清醒时间均较单一组缩短，差异有统计学意义（P＜0.05），提示与单一组相比，联合应用阿昔洛韦和炎琥宁能够更加快速地缓解VE 所致的相关临床症状，其原因可能为炎琥宁能够增强毛细血管通透性，使药物更加易于透过血脑屏障，使阿昔洛韦和炎琥宁的药效最大化［9］。

β-内啡肽（β-endorphin，β-EP）是一种腺垂体分泌的内源性阿片样肽，与缺氧及感染关系密切［10］。研究表明［10］，β-EP 能够与脑干内的相应受体结合，从而使延髓内的呼吸中枢对CO2的敏感度降低，同时，β-EP 也能通过抑制交感神经，使机体血压降低，导致脑内灌注减少，脑实质损伤加重。神经元特异性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）是一种烯醇化酶，主要分布于神经细胞和神经内分泌组织中，能够反映神经元变性坏死的程度［11］。髓鞘碱性蛋白（Myeclin basic protein，MBP）是少突胶质细胞分泌的神经鞘膜特异蛋白，参与神经兴奋的传导，保护中枢神经髓鞘的功能及维持其结构稳定［11］。本研究结果显示，治疗后，联合组β-EP、NSE 及MBP均较单一组明显下降（P均＜0.05），提示阿昔洛韦联合炎琥宁能更有效地保护神经细胞及髓鞘功能，对脑组织具有一定的修复能力，其机制可能为阿昔洛韦能够降低细胞内病毒数量，使脑组织损伤减轻，同时炎琥宁通过增强肾上腺功能使血压增加，脑内灌注增多，从而减轻脑组织损伤［12］。本研究结果显示，两组治疗后不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示阿昔洛韦联合炎琥宁并无明显的毒性反应，对小儿的药物损伤作用较轻，安全可靠。

综上所述，阿昔洛韦联合炎琥宁能够有效缓解小儿VE 的临床症状，保护脑组织功能，安全可靠，值得临床推广应用。