环金属铱催化氢转移反应合成2-氨基苯甲酰胺类衍生物

税红灵，钟瑜红，罗人仕，罗年华

（1. 赣南医学院2020级硕士研究生；2. 赣南医学院教务处；3. 赣南医学院药学院，江西 赣州 341000）

胺类和胺类衍生物是最基本和最重要的有机氮化合物，在化学的各个领域和生活的各个方面都扮演着重要的角色，在众多的天然产物、生物活性分子、农用化学品、人工合成和药用重要化合物中都含有丰富的胺［1］。目前，合成这种化合物的方法有很多，与传统的烷基化反应方法相比，通过借氢反应实现胺与醇的N-烷基化反应是目前最有效的合成该类化合物的方法［2］，因为该方法中以醇替代传统使用有毒性的烷基卤化物作为烷化剂，而且反应中只产生副产物水，具有原子经济、环境友好等优点。自1981 年GRIGG R［3］和WATANABE Y［4］提出这种合成方法以来，引起了化学家的极大兴趣，成为研究热点之一，并在文献中得到广泛报道。例如，镍［5］、铁［6］、钴［7］、锰［8］、银［9］、铜［10］、钌［11］和铱［12］催化的胺与醇的N-烷基化反应。虽然过渡金属催化的胺与醇通过氢还原合成正烷基胺的烷基化反应的报道很多，但仍有进一步改进的空间。例如，目前报道的氢转移通常需要在甲苯、二甲氧基乙烷等有机溶剂中进行［13］，而且反应通常也需要在高温下进行，需要大量催化剂，这在一定程度上限制了实际应用。

2-氨基苯甲酰胺类衍生物是一类重要的芳香族含氮化合物，许多抗血栓药物含有2-氨基苯甲酰胺骨架［14-15］，具有多种药理活性，如可作为高效口服fXa 抑制剂［14］、抗血小板聚集剂等［15］。与胺和醇的N-烷基化反应相比，酰伯胺与醇的N-烷基化反应的报道很少，这是因为酰胺的反应活性比胺低很多，在氢转移反应过程中酰胺氮原子对原位生成的醛的亲核攻击是困难的。因此发展高效、简易地合成该类化合物的方法显得非常有意义。

环金属铱络合物在氢转移催化反应中是一类非常有效的金属催化剂，由于该类催化剂易合成，在空气中稳定［16］，已成为研究的热点。近年来，我们课题组对这类环状金属络合物进行了相关研究，并取得了一些研究成果［17-20］。在我们前期研究中发现环金属铱催化剂能有效地催化醇的脱氢反应产生羰基化合物和氢气。因此，我们以环金属铱TC-6为催化剂，催化2-氨基苯甲酰胺和芳醇发生2 次氢转移反应，高效得到了一系列N，N-二取代-2-氨基苯甲酰胺类化合物（收率高达93%，选择性＞99∶1）（图1）。

图1 铱催化2-氨基苯甲酰胺与芳醇氢转移反应

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂 X-6 精密显微熔点测定仪（亚力恩机电技术研究院，北京），Bruker Avance 400核磁共振仪（Bruker 公司，德国；CDCl3为溶剂，TMS为内标），Agilent Techologies 5975C 型质谱仪（安捷伦公司，美国）。

如果未经注明，使用的溶剂均为化学纯，并且未做进一步的纯化和干燥处理；苄醇、苯乙醇、2-氨基苄醇、2-氨基苯甲酰胺等购自阿拉丁试剂公司，纯度≥98%；CH2Cl2、乙酸乙酯和石油醚（PE，60～90 ℃）等试剂为市售分析纯；普通柱层析硅胶（200～300目）为青岛海洋化工有限公司提供。

环金属铱催化剂参照文献［16］合成。

1.2 合成与表征 在10 mL Schlenk 管中，加入1.0 mmol 2-氨基苯甲酰胺1a、2.1 mmol 苄醇2a、1.1 mmol KOH，0.1 mmol%环金属铱TC-6 为催化剂，在水（2 mL）中110 ℃反应相应时间。反应结束后，反应混合物用乙酸乙酯（3×10 mL）萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，旋干有机溶剂得到粗产物。粗产物用硅胶柱层析［V（乙酸乙酯）/V（石油醚）=1/50］纯化，得目标产物3a。

产物3b～3j参照3a的步骤合成。

1.2.1N，N-二苄基-2-氨基苯甲酰胺（3a） 无色油状液体，产量：297.4 mg，收率：94%。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.14（s，1H），7.44-7.22（m，12H），6.67（d，J=8.4 Hz，1H），6.60（t，J=7.5 Hz，1H），6.41（s，1H），4.63（d，J=5.6 Hz，2H），4.45（d，J= 4.8 Hz，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.7，149.7，139.2，138.3，132.9，128.7，128.7，127.8，127.6，127.1，127.1，127.1，115.0，115.0，112.3，47.2，43.8。ESI-MS，m/Z：317.40［M+H］+。

1.2.2N，N-二（2-甲氧基苄基）-2-氨基苯甲酰胺（3b） 无色油状液体，产量：350.1 mg，收率：93%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.05（s，1H），7.40-7.22（m，7H），6.90（t，J=8.5 Hz，4H），6.69（d，J=8.4 Hz，1H），6.59（t，J=7.5 Hz，1H），6.29（s，1H），4.54（d，J=5.5 Hz，2H），4.37（s，2H），3.82（d，J=5.7 Hz，6H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.5，159.1，158.7，132.8，130.3，129.2，128.4，127.2，115.2，114.1，114.1，112.4，55.3，5.3，46.8，43.3。ESI-MS，m/Z：377.49［M+H］+。

1.2.3N，N-二（3-甲氧基苄基）-2-氨基苯甲酰胺（3c） 无色油状液体，产量：342.5 mg，收率：91%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 7.41-7.14（m，7H），7.00-6.87（m，4H），6.72-6.53（m，3H），4.62（d，J=5.8 Hz，2H），4.43（s，2H），3.89（d，J=7.4 Hz，6H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.4，157.7，157.2，132.6，129.8，128.9，128.0，127.9，127.2，126.6，120.7，120.5，110.4，110.1，55.4，55.4，42.0，39.7。ESI-MS，m/Z：377.49［M+H］+。

1.2.4N，N-二（4-甲氧基苄基）-2-氨基苯甲酰胺（3d） 无色油状液体，产量：335.0 mg，收率：89%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.03（s，1H），7.39-7.22（m，6H），6.90（t，J=7.0 Hz，4H），6.67（d，J=8.4 Hz，1H），6.57（t，J=7.5 Hz，1H），6.36（s，1H），4.54（d，J=5.3 Hz，2H），4.36（d，J=2.8 Hz，2H），3.82（d，J=4.9 Hz，6H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.6，159.1，158.7，149.6，132.8，131.2，130.3，129.2，128.4，127.3，115.1，114.9，114.1，114.1，112.2，55.3，55.3，46.6，43.3。 ESI-MS，m/Z：377.49［M+H］+。

1.2.5N，N-二（2-甲基苄基）-2-氨基苯甲酰胺（3e） 无色油状液体，产量：313.5 mg，收率：91%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 7.98（s，1H），7.40-7.17（m，11H），6.68（d，J=8.4 Hz，1H），6.60（t，J=7.5 Hz，1H），6.17（s，1H），4.60（d，J=5.2 Hz，2H），4.38（s，2H），2.40（d，J=5.1 Hz，6H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.5，149.5，136.5，136.5，136.0，135.8，132.9，130.7，130.4，128.6，127.9，127.7，127.2，127.2，126.2，126.2，115.0，112.2，45.5，42.0，19.0，19.0。ESI-MS，m/Z：345.45［M+H］+。

1.2.6N，N-二（3-甲基苄基）-2-氨基苯甲酰胺（3f） 无色油状液体，产量：310.1 mg，收率：90%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.18（s，1H），7.38（d，J= 7.0 Hz，1H），7.30-7.12（m，9H），7.09（d，J=7.1 Hz，1H），6.69（d，J=8.4 Hz，1H），6.60（t，J=7.5 Hz，1H），6.34（s，1H），4.59（d，J=5.5 Hz，2H），4.41（s，2H），2.37（d，J=7.9 Hz，6H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.6，149.5，139.0，138.5，138.2，138.2，132.9，128.7，128.6，128.5，128.3，127.9，127.9，127.2，124.8，124.2，115.1，112.4，47.4，43.8，21.4，21.4。ESI-MS，m/Z：345.45［M+H］+。

1.2.7N，N-二（4-甲基苄基）-2-氨基苯甲酰胺（3g） 无色油状液体，产量：299.7 mg，收率：87%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.13（s，1H），7.36（d，J= 7.8 Hz，1H），7.28-7.26（m，5H），7.18-7.15（m，4H），6.67（d，J=8.4 Hz，1H），6.58（t，J=7.5 Hz，1H），6.33（s，1H），4.58（d，J=5.4 Hz，2H），4.40（s，2H），2.37（d，J=8.4 Hz，6H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.6，149.5，137.3，136.6，136.0，135.2，132.8，129.4，129.4，127.8，127.2，127.2，115.1，115.0，112.3，47.0，43.6，21.1，21.1。ESI-MS，m/Z：345.45［M+H］+。

1.2.8N，N-二（2-氟苄基）-2-氨基苯甲酰胺（3h）无色油状液体，产量：327.7 mg，收率：93%。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.13（s，1H），7.40（dd，J=11.7，8.4 Hz，3H），7.33-7.23（m，3H），7.18-7.06（m，4H），6.69-6.60（m，2H），6.48（s，1H），4.68（d，J= 5.8 Hz，2H），4.50（s，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.6，149.3，133.0，130.2（d，J=4.3 Hz），129.4（d，J=8.1 Hz），128.9（d，J=4.4 Hz），128.6（d，J= 8.1 Hz），127.3，124.3（dd，J=16.7，3.6 Hz），115.6，115.2（dd，J=21.6，4.9 Hz），112.2，40.6（d，J=4.7 Hz），37.8（d，J=3.9 Hz）。 ESI-MS，m/Z：353.38［M+H］+。

1.2.9N，N-二（3-氟苄基）-2-氨基苯甲酰胺（3i）无色油状液体，产量：320.7 mg，收率：91%。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.20（s，1H），7.41（d，J=7.8 Hz，1H），7.31（dt，J=14.0，7.4 Hz，3H），7.19-7.13（m，2H），7.09（d，J=9.7 Hz，2H），6.99（dd，J=22.7，8.5 Hz，2H），6.66-6.59（m，2H），6.46（s，1H），4.63（d，J=5.7 Hz，2H），4.44（s，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.7，164.3（d，J=10.4 Hz），161.8，149.4），142.0（d，J=6.9 Hz），140.9（d，J=7.2 Hz），133.1，130.2（dd，J=21.2，8.2 Hz），127.2，123.2（d，J=2.9 Hz），122.5（d，J=2.8 Hz），115.4，115.01 -114.45（m），114.4（d，J=5.2 Hz），113.9（dd，J= 21.5，3.6 Hz），112.4，46.7，43.2。ESI-MS，m/Z：353.38［M+H］+。

1.2.10N，N-二（4-氟苄基）-2-氨基苯甲酰胺（3j）无色油状液体，产量：324.2 mg，收率：92%。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.16（s，1H），7.41-7.31（m，5H），7.27（d，J=6.6 Hz，1H），7.08-7.01（m，4H），6.63（dd，J=15.4，8.0 Hz，2H），6.40（s，1H），4.59（d，J=5.7 Hz，2H），4.40（s，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 169.6，163.7，161.0，160.8，149.4，134.7，134.0，133.0，129.4（d，J=8.1 Hz），128.7（d，J= 8.0 Hz），127.2，115.84-115.11（m），115.0，112.3，46.6，43.0。ESI-MS，m/Z：353.38［M+H］+。

2 结果与讨论

2.1 条件筛选 根据我们的前期研究［17］，以2-氨基苯甲酰胺1 和苯甲醇2a 的反应为模板反应，在110oC 下，以甲苯为溶剂，对环金属铱催化剂进行了筛选；并进一步考察了碱和溶剂对收率和选择性的影响，优化了合成反应条件。

首先考察了催化剂对反应收率和选择性的影响，结果见表1。不同的催化剂获得的反应结果差异较大，催化剂中吡啶环上取代基的电负性对反应有较大影响。当吡啶环上连有吸电子基团时，反应收率和对应选择性更差（行3，5）；当吡啶环上连有给电子基团时，反应收率和选择性有了显著提高（行2，4，6）。以环金属铱TC-6 为催化剂时，反应的收率和选择性最好（行6）。还考察了反应时间对反应的影响，发现减少反应时间，反应的收率和选择性有所下降（行7）。进一步研究发现，在没有环金属铱催化剂时，反应的收率和选择性很差（行8）。

表1 催化剂的筛选a

以环金属铱TC-6为催化剂，我们进一步考察了碱对反应收率和选择性的影响，结果见表2。不同的碱对反应的收率和选择性影响较大。总的规律是钾盐比钠盐的效果要好（行1～9）。以氢氧化钾为碱，反应获得了最好的收率和选择性（行9）。进一步研究发现，碱的用量对反应也有影响，减少碱的用量，反应的收率和选择性有所下降（行11），碱的用量为1.1 mmol 时，反应的收率和选择性最好（行10）。

表2 碱的筛选a

以环金属铱TC-6 为催化剂，以1.1 mmol KOH为碱，我们进一步考察了溶剂对反应收率和选择性的影响，结果见表3。不同的碱对反应的收率和选择性影响很大。在常见的有机溶剂中，2-氨基苯甲酰胺1 和苯甲醇2a 的反应多能较好进行，有机溶剂的极性对反应的影响较大，有机溶剂的极性小对反应有利，以甲苯为溶剂反应获得了最好的结果（行1～5）。进一步研究发现，水对2-氨基苯甲酰胺1 和苯甲醇2a 的反应能起到很好的促进作用［17-20］，能极大地减少反应时间（行6）。以水为溶剂，继续考察了催化剂用量对反应的影响，发现环金属铱催化剂TC-6 的使用量降至0.1 mmol%时，反应也能很好地进行（行7），降低温度，反应收率和选择性显著下降（行8）。综上，我们选定的最优反应条件为：0.1 mmol%环金属铱TC-6 为催化剂，水为溶剂，以1.1 mmol KOH为碱。

表3 溶剂的筛选a

在最优反应条件下，对反应的普适性进行了研究，结果见表4。苄醇芳环上取代基的电负性对反应的收率和选择性有较显著的影响，芳环上有吸电子基团时反应的收率和选择性较好（行2～8）。苄醇芳环上取代基的位置对反应收率和选择性也有影响，芳环上的间位有取代基时，反应的收率和选择性略有下降；芳环上邻/对有取代基时，反应的收率和选择性更好（行2～7）。

表4 苄醇拓展a

为了验证环金属铱催化剂TC-6的实用性，在上述最优反应条件下，考察了上述模板反应的克级规模反应。在2-氨基苯甲酰胺1 与苄醇2a 的氢转移反应中，反应以90%收率和99∶1 的选择性获得了N，N-（二苄基）-苯甲酰胺类化合物3a（图2）。

结合上述环金属铱催化2-氨基苯甲酰胺与伯醇的氢转移反应及相关文献［21-23］，我们提出了一个可能的反应机理（图3）。首先，铱催化剂TC-6 与原料2a中的羟基结合形成的络合物Int-Ⅰ在KOH的作用下产生活性中间体Int-Ⅱ。然后，发生脱氢反应生成氢化铱中间体Int-Ⅲ，同时释放芳醛5。然后氢化铱中间体Int-Ⅲ与原料2a 作用生成氢化铱中间体Int-Ⅳ，最后发生脱氢反应得到芳醛5 并重新产生活性催化剂Int-Ⅱ。循环过程中产物的中间产物5 的羰基和1 中的氨基在碱的作用下发生缩合反应，脱去两分子水得到目标产物N，N-（二苄基）-苯甲酰胺类化合物3a。

图3 2-氨基苯甲酰胺1与苄醇2a可能的反应机理

3 结 论

本文研究了环金属铱催化的2-氨基苯甲酰胺与芳醇的氢转移反应。通过对一系列环金属铱催化剂、碱和溶剂的筛选，发现环金属铱TC-6 是最好的催化剂、KOH 是最好的碱、水是最好的溶剂。以0.1 mmol%环金属铱TC-6 为催化剂，水为溶剂，以1.1 mmol KOH 为碱，反应高收率（高达95%）和高选择性（＞99∶1）地合成了一系列N，N-二取代-2-氨基苯甲酰胺类化合物3。该反应都可以到达克级规模。