曼月乐对乳腺癌术后口服他莫昔芬预防子宫内膜病变的观察

成翔燕，仇楹茹，王晓燕

（江苏省南通市第三人民医院，南通大学附属南通第三医院妇产科，南通 226006）

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，病死率位于女性恶性肿瘤第5 位，全球世界人口标化病死率为13.0/100 000[1]。而雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性的乳腺癌患者术后需要接受内分泌治疗。他莫昔芬（tamoxifen，TAM）是第一代的选择性ER 调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERMs），主要用于绝经前乳腺癌患者的内分泌治疗。但是该药有双重调节作用，在乳腺组织表现为拮抗作用，但在子宫等器官则表现为拟雌激素作用[2]。长期应用会导致子宫内膜增生、子宫内膜息肉、子宫内膜癌及子宫肉瘤的发生风险增加。曼月乐环，即左炔诺孕酮宫内缓释系统，是一种含有孕激素的节育环，可以每天微量释放左炔诺孕酮。本研究旨在探讨该节育环在口服他莫昔芬的乳腺癌术后患者中对于子宫内膜的保护作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017 年6 月—2019 年12 月南通市第三人民医院收治的乳腺癌术后给予他莫昔芬治疗的绝经前患者110例，在向患者充分交代治疗利弊的情况下，分为对照组和观察组，各55例。对照组年龄35～48 岁，平均（42.64±3.62）岁，体质量指数（body mass index，BMI）为（26.10±1.49） kg/m2，乳腺癌Ⅰ期16例、Ⅱ期23例、Ⅲ期16例；观察组年龄37～49 岁，平均（43.51±4.17）岁，BMI 为（27.19±1.28） kg/m2，乳腺癌Ⅰ期17例、Ⅱ期25例、Ⅲ期13例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究方案经南通市第三人民医院医学伦理委员会审查同意，患者均签署知情同意书。

1.2 纳入标准（1）病理诊断为乳腺癌；（2）病理免疫组化确定的ER 阳性；（3）绝经前女性；（4）需长期口服他莫昔芬；（5）治疗前给予刮宫术，病理结果提示子宫内膜正常者。

1.3 排除标准（1）既往有内分泌疾病，且接受过内分泌治疗；（2）有凝血功能异常或血栓栓塞性疾病；（3）治疗前月经周期不规律，有不规则阴道流血；（4）存在子宫内膜异常增厚、子宫内膜增生症、子宫内膜息肉、子宫内膜不典型增生、子宫内膜癌、子宫黏膜下肌瘤等子宫内膜病变；（5）有子宫畸形、宫颈口松弛、子宫腔过大等不适合放置节育环的情形。

1.4 治疗方法 对照组仅予枸橼酸他莫昔芬片（扬子江药业集团有限公司，国药准字：H32021472）口服，10 mg/次，2 次/d。观察组在口服他莫昔芬前，宫腔内放置曼月乐环（德国拜耳公司，国药准字：J20140088）。

1.5 观察指标（1）子宫内膜厚度及病变情况：所有患者在治疗前及治疗后的6、12、15 个月，月经干净后3～7 d 于门诊行B 超检查，记录子宫内膜情况，了解有无不规则的阴道流血。放置曼月乐后闭经者，术后每3 个月随访1 次。如B 超下见子宫内膜增厚，且合并内膜回声不均或血运丰富，予宫腔镜检查+诊断性刮宫术[3]，但目前国际上对绝经前女性子宫内膜增厚还没有确定的界值，本研究将月经干净后3～7 d，子宫内膜厚度＞10 mm 界定为增厚。如出现异常子宫出血，亦建议行宫腔镜检查+诊断性刮宫术。刮取的子宫内膜常规送病理检查明确是否有内膜病变。（2）焦虑和抑郁：在治疗前和治疗后分别采用汉密顿尔焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）和抑郁症自评量表（self-rating depression scale，SDS）评估两组患者的焦虑和抑郁情况，评分越高代表患者的焦虑和抑郁情绪越严重。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计软件处理数据。计量资料以表示，采用t 检验，计数资料以例（%）表示，采用Fisher 精确检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后子宫内膜厚度比较 治疗前两组患者子宫内膜厚度比较差异无统计学意义（P＞0.05），观察组患者治疗后6、12、15 个月子宫内膜厚度均显著小于对照组（均P<0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后子宫内膜厚度比较（，mm）

表1 两组患者治疗前后子宫内膜厚度比较（，mm）

2.2 两组患者治疗后子宫内膜病变比较 观察组在治疗后行刮宫术，病理均提示子宫内膜腺体萎缩伴扩张，间质蜕膜样改变，其中子宫内膜息肉1例（1.82%）。对照组在随诊中发现子宫内膜异常者，行宫腔镜及诊断性刮宫，病理提示子宫内膜增生症8例（14.55%），子宫内膜息肉7例（12.73%），黏膜下子宫肌瘤2例（3.64%）。两组患者治疗后子宫内膜增生率、子宫内膜息肉发生率比较差异有统计学意义（P=0.003、0.028），黏膜下子宫肌瘤发生率比较差异无统计学意义（P=0.154）。

2.3 两组患者治疗前后HAMA 和SDS 评分比较两组患者治疗前HAMA 和SDS 评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），观察组患者治疗后HAMA和SDS 评分均低于对照组（均P<0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后HAMA 评分和SDS 评分比较（，分）

表2 两组患者治疗前后HAMA 评分和SDS 评分比较（，分）

3 讨论

我国女性的乳腺癌发病率为36.1/100 000[1]。手术以及术后的放化疗、内分泌治疗等仍然是乳腺癌的主要治疗方式。ER 阳性的乳腺癌患者，术后需进行5～10 年的内分泌治疗，常用药物是SERMs 和芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）[4]。前者是绝经前乳腺癌患者术后主要的内分泌药物，口服他莫昔芬是标准的内分泌治疗方案之一[5]。由于有雌激素相似的分子结构，可与乳腺细胞的ER 结合，形成可进入细胞核内部的稳定复合物，通过使染色体的基因开放受阻，从而达到抑制癌细胞生长的目的。但由于他莫昔芬对子宫内膜的拟雌激素作用，使接受该药治疗的乳腺癌患者发生子宫内膜病变的风险增加。口服他莫昔芬的乳腺癌女性患子宫内膜癌的概率是未应用该药者的2～3 倍，且呈剂量和时间依赖性[6]。所以，对于接受他莫昔芬的乳腺癌患者，选择一种合适的方式来对抗他莫昔芬所带来的子宫内膜病变，是非常有必要的。

曼月乐，是一种含有总量52 mg 左炔诺孕酮的T 形节育环，每天可以持续释放20 μg 的左炔诺孕酮作用于子宫内膜，除可以发挥避孕作用外，还可拮抗由于雌激素升高导致的如子宫内膜增生及子宫内膜息肉等病变。曼月乐置入宫腔后，在各部位呈浓度梯度，子宫内膜的左炔诺孕酮浓度比子宫肌层高100 倍，比血清高1 000 倍[7]。置入数周后血清左炔诺孕酮的浓度趋于稳定，为150～200 ng/L[8]，因此，它对全身的影响并不大。张英辉等[9]发现，乳腺癌术后应用他莫昔芬治疗的患者宫腔内放置曼月乐可预防或减少发生子宫内膜病变的概率。在本研究中，观察组在治疗后6、12、15 个月的子宫内膜厚度均小于对照组，子宫内膜增生率和子宫内膜息肉发生率均低于对照组。这说明曼月乐可有效降低乳腺癌术后口服他莫昔芬患者发生子宫内膜增厚、子宫内膜增生症、子宫内膜息肉的发生率，减少由此带来的频繁B超随诊、诊断性刮宫及宫腔镜手术等。但曼月乐是否会导致乳腺癌的复发及死亡风险，仍是最为关注的问题。S.DOMINICK 等[10]研究显示使用曼月乐的乳腺癌患者的复发率和乳腺癌相关死亡率均未增加。Y.FU 等[11]荟萃分析提示在乳腺癌术后患者的宫腔内放置曼月乐，并未使乳腺癌的复发率和死亡率增加，同时对由他莫昔芬所导致的子宫内膜息肉具有预防作用。本研究未在观察期间发现乳腺癌复发，但考虑观察的时间跨度较短，且样本量不大，还需要进一步的大样本研究。

由于他莫昔芬对于子宫内膜弱雌激素的作用，使患者发生子宫内膜病变的概率增加，需要进行定期的B 超检查以及宫腔镜、诊断性刮宫术。这些医疗措施，除了本身的医疗风险之外，还对患者造成了非常大的心理负担。本研究对照组在治疗后的HAMA和SDS 评分均高于观察组，表明由于曼月乐的放置，降低了子宫内膜病变的发生，进一步减少了临床对子宫内膜的干预，使患者的焦虑和抑郁情绪得到明显缓解。

综上，对于乳腺癌术后需要进行内分泌治疗的绝经前患者，在口服他莫昔芬前宫腔内置入曼月乐，可降低他莫昔芬导致的子宫内膜病变的发生率，缓解患者的焦虑和抑郁情绪。因此，可以作为保护子宫内膜的一项长效管理措施，具有很高的临床价值。