肾移植受者继发新型冠状病毒感染免疫抑制方案的调整

黄倩 陈松 刘斌 卢峡 朱兰 昌盛 陈知水 明长生 张伟杰

实体器官移植受者长期服用免疫抑制剂，是新型冠状病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)的易感人群之一，其死亡率相对较高，约5%～67%[1-5]。对于肾移植受者继发COVID-19感染免疫抑制方案的调整，尤其是皮质类固醇的应用国内外存在较大的争议[1,4-12]。我们在疫情初期借鉴肾移植术后巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染的治疗经验，通过调整免疫抑制方案，降低免疫抑制强度，以及早期小剂量短疗程应用皮质类固醇激素成功治愈了5例肾移植术后继发COVID-19感染的病例。现报道如下。

对象与方法

一、对象

肾移植术后继发COVID-19感染的病人5例，男4例，女1例；平均年龄为(43.4±14.7)岁(24～65岁)。1例为肾移植术后2年，其余4例为肾移植术后(7.0±1.2)年(6～9年)。除3例合并高血压外，其他均无合并症。目前的免疫维持方案：5例病人均为他克莫司+霉酚酸酯+泼尼松三联基础免疫抑制治疗。长期随访移植肾功能稳定，均未出现急性排斥反应。5例肾移植受者均居住于武汉，在COVID-19疫情初期感染发病。起病时，1例病人发热体温达38.6°C，另4例在37.5～38.0 ℃之间；整个疾病期间体温最高达(38.6±0.5)℃(38.0～39.2℃)，平均发热时间(7.4±3.0)天(3～11天)。其中有咳嗽、气短、乏力症状的病人4例，腹泻3例，肌肉酸痛2例，头痛1例。5例病人均出现C反应蛋白升高，3例出现淋巴细胞减少，2例出现一过性肝功能损伤。5例病人均经严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)核酸检测确诊为COVID-19感染，临床分型包括：普通型1例，重型3例，危重型1例。

二、方法

1.常规治疗：肾移植受者继发COVID-19感染的治疗与普通人群基本相同，即在对症支持治疗的同时，积极防治并发症，治疗基础疾病，预防继发感染等，主要包括以下几个方面：(1)隔离治疗：确诊病人收住定点医院治疗，重症/危重症病人收入ICU治疗；(2)吸氧：维持病人血氧饱和度≥95%；(3)抗病毒治疗：应用奥司他韦或阿比朵尔等抗病毒药物治疗；(4)抗菌治疗：经验性应用莫西沙星、头孢类等抗菌药物；(5)营养对症支持治疗：保证营养，纠正低蛋白血症，维持水、电解质及酸碱平衡等。5例病人均于定点医院治疗，其中重症/危重症病人收住ICU治疗；均有鼻导管吸氧、抗病毒、抗细菌、营养、对症支持等治疗，其中3例病人使用丙种球蛋白。

2.免疫抑制方案的调整及激素的应用：肾移植受者一旦确诊COVID-19感染，需根据病情的严重程度及动态变化来调整免疫抑制方案。我们依据既往肾移植术后CMV肺炎的治疗经验，一般立即停用霉酚酸类药物，CNI酌情减量或停用。在病情恢复阶段，根据肺部CT病变吸收的情况、体温的变化等，选择性地加用免疫抑制剂：一般先恢复CNI的使用，使其浓度维持在感染前浓度的2/3左右；若病人病情可持续稳定2周左右，则再恢复霉酚酸类药物的使用。具体免疫抑制剂方案的调整要根据病人疾病的严重程度、动态变化、临床症状体征、肺部CT等情况进行相应的调整。若病人病情危重，出现发热难以控制、持续呼吸困难或CT进展迅速等，则立即加用皮质类固醇。我们选择静脉应用20～40 mg/d甲泼尼龙。每3～4天复查肺部CT，根据临床症状体征、体温控制情况及肺部CT结果等，予以皮质类固醇剂量调整或停用。

结果

1例普通型病人未调整免疫抑制方案。其他4例重型/危重型病人均在确诊COVID-19后立即停用霉酚酸酯，而后他克莫司减至半量、停用，最终发热、呼吸困难等临床症状逐渐控制。该4例病人霉酚酸类药物平均停用(19.8±3.6)天(14～24天)，他克莫司平均减量(8.3±4.1)天(5～15天)、停用(9.0±3.1)天(6～14天)。而后先恢复半量左右他克莫司，稳定后加用霉酚酸酯。

除1例普通型病人外，其他4例重型/危重型病人均静脉使用20～40 mg/d甲泼尼龙，平均(11.8±4.2)天(9～19天)。

在临床症状消失且至少2次SARS-CoV-2 RNA检测结果显示阴性后，5例病人均康复出院。从发病到出院的时间为(37.6±8.3)天(28～52天)，从诊断到核酸转阴的时间为(14.2±5.4)天(9～24天)。停用免疫抑制剂期间，无一例病人出现急性排斥反应，血肌酐维持在70～178 μmol/L。

讨论

肾移植受者继发COVID-19感染的临床表现与普通人群大致相似。由于肾移植受者长期服用免疫抑制剂，T淋巴细胞亚群功能处于抑制状态，增加了细菌、真菌、病毒等易感性；同时，肾移植受者常伴有高血压、糖尿病等合并症，因此肾移植受者COVID-19感染后病情进展相对较快，易发展为重症[11]。本组病人临床表现无特殊，但有3例病人出现淋巴细胞减少，提示机体免疫功能受损，病情较为严重。

肾移植术后继发COVID-19感染，病人既要治疗COVID-19感染，也要预防排斥反应发生，而如何建立感染和排斥之间的免疫平衡是治疗成功的关键。对于轻型/普通型COVID-19感染病人，可以考虑维持原剂量或较低浓度的免疫抑制剂；但对于重型/危重型病人，则需要完全停用免疫抑制剂，恢复病人的免疫力，缩短抗病毒治疗时间，以拯救病人的生命。

肾移植术后继发COVID-19感染的病人免疫抑制剂管理中，皮质类固醇的应用存在较大争议[1,4-12]。世界卫生组织并不推荐糖皮质激素应用于此次COVID-19感染的治疗，除非有哮喘、慢性阻塞性肺疾病加重、难治性感染性休克或肾上腺功能不全等适应证[9]。SARS-CoV-2与SARS-CoV及中东呼吸综合症冠状病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)的同源性分别为79%和50%，引起的肺部病变也非常相似[13-14]。皮质类固醇曾广泛用于SARS和MERS暴发期间的治疗，但并无研究明确表明皮质类固醇能使病人受益，反而可以使病毒脱落时间延迟或伴有皮质类固醇相关的并发症。因此，皮质类固醇并不被推荐应用于COVID-19相关肺损伤的治疗中[9]。

一般认为，COVID-19感染诱导机体产生的细胞因子风暴是导致病人死亡的主要原因。本组资料显示，早期小剂量短疗程应用皮质类固醇可以降低重型/危重型COVID-19感染病人的死亡率。由于COVID-19肺部病变有不同程度的炎性渗出，此时早期短疗程应用20～40 mg甲泼尼龙，对于控制体温、抑制细胞因子过度释放、减轻肺组织损伤及缺氧与中毒症状等进而降低病人死亡率可以起到重要作用；同时，较长时间免疫抑制剂的减量或停用可能诱发排斥反应，而皮质类固醇又可预防急性排斥反应的发生。本组4例重型/危重型病人均使用了20～40 mg/d甲泼尼龙，平均(11.8±4.2)天(9～19天)，最终病人均康复出院，且无一例发生急性排斥反应。

英国一项6 425例COVID-19感染病人参与的关于类固醇激素应用的临床试验中[15]，2104例病人接受连续10天小剂量地塞米松(6 mg/d)治疗，同时4 321例病人作为对照组接受常规治疗。观察28天结果显示，与对照组相比，地塞米松给药组对于不需要氧气支持的病人并未见任何明显益处，但是对于仅氧气治疗而不需要机械通气病人和需要机械通气病人来说，死亡率分别可降低约1/5和1/3。另一项美国多中心临床试验纳入中重度COVID-19成年病例[16]，治疗组早期短疗程给予0.5～1.0 mg/kg/d甲泼尼龙，分两次静脉注射使用，共3天。至少2周的随访结果显示，与标准治疗组比较，早期短疗程糖皮质激素组的护理级别、机械通气及死亡率等都有明显改善，中位住院时间也显著减少。还有研究表明，合理应用皮质类固醇可以降低COVID-19病人的死亡风险，缩短呼吸机使用时间，提高呼吸机拔管率，而对病毒脱落时间并无明显影响[17-20]。

肾移植术后继发COVID-19感染病人免疫抑制剂的管理至关重要，而对皮质类固醇应用的时机、剂量、疗程的把握是其中的关键因素。对于重型/危重型COVID-19感染病人，选择性地免疫抑制剂早期减量、停用，早期小剂量短疗程应用甲泼尼龙，并辅以氧疗、抗感染、丙种球蛋白、营养、对症支持等治疗。而轻型/普通型病人，则可不调整免疫抑制方案，或仅停用霉酚酸类药物。