SHCBP1与恶性肿瘤研究进展

冯光，雷静静，唐铖铖，张群，王令，张涛，路宏朝

(陕西理工大学 生物科学与工程学院，陕西 汉中 723000)

SHC SH2结合蛋白1(SHC SH2-domain binding protein 1，SHCBP1)是细胞表面受体衔接蛋白，能激活多种信号分子从而引发一系列生理功能。SHCBP1最初被命名为小鼠活化淋巴细胞蛋白(Mouse activated lymphocyte protein，mPAL)，并在T细胞的激活过程中表达升高[1]。随着对SHCBP1基因功能的深入研究发现，SHCBP1不仅能够参与生殖细胞减数分裂过程中纺锤体的运动进而调控精子的发生过程，而且与肿瘤的发生发展密切相关。近年来研究证实SHCBP1在多种肿瘤中高表达，并与细胞周期密切相关，在G0/G1期细胞中表达降低或缺失，而在S期和G2/M期上调，因此SHCBP1促进细胞周期由G1期向S期转变，起着促癌基因的作用，并与患者的生存期及预后不良相关。本文总结了SHCBP1在常见肿瘤中的功能及通过调控相关信号通路从而发挥促癌作用，以期为肿瘤临床分子诊断、分子靶向治疗及科学研究提供新的理论基础。

1 SHCBP1的基本结构及其生物学功能

SHCBP1是Src同源蛋白和胶原同源蛋白(SHC)家族的成员，SHC(Src homology 2 domain containing)家族包含SHC A、SHC B、SHC C和SHC D这4个亚基因家族[2]。SHC是细胞表面受体衔接蛋白，因此能够激活多种细胞生长因子受体，如胰岛素受体(Insulin receptor，IR)、胰岛素生长因子受体(Insulin growth factor receptor，IGFR)、表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)和成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast growth factor receptor，FGFR)等[3-6]。SHC基因可以转录和翻译3个不同分子量大小的异构体(46、52、66 KDa)，并且有其特定的功能，3个异构体分别编码3种不同的蛋白质(p46Shc、p52Shc和p66Shc)，它们共同的结构包括羟基末端Srct同源结构域(SH2)、携带游离α-氨基的磷酸丝氨酸结合结构域(PTB)和中央富含脯氨酸的胶原-同源区(CH1)[7-8]。SHCBP1位于染色体16q11.2上，全长3249 bp，所编码蛋白672个氨基酸，大小为76 KDa[9]。目前已有研究表明，SHCBP1不仅能够在精子的发生过程中发挥作用，还能对肿瘤的发生发展进行调控。SHCBP1蛋白在多种实体瘤中表达显著增高[10-11]，SHCBP1的异常高表达可作为肿瘤临床诊断及肿瘤患者预后的手段，可能在肿瘤的发生过程中发挥着促癌基因的作用。SHCBP1作为细胞内信号转导和细胞分裂的重要蛋白，参与细胞生长、增殖、分化、早期胚胎发育、肿瘤发生和发展[12-16]。但对于在肿瘤进展过程中SHCBP1具体通过何种调节机制、如何产生作用并无确切解释，后续的研究可能会更加集中在SHCBP1如何在肿瘤中发挥其调控作用，从而达到抑制肿瘤的目的。因此研究SHCBP1在肿瘤发生发展过程中的分子机制，证实其在恶性肿瘤中发挥的作用，对于恶性肿瘤的早期诊断、分子靶向治疗以及患者预后的评估具有重要意义。

2 SHCBP1与肿瘤的关系

SHCBP1参与多种恶性肿瘤发生发展的过程，越来越多的研究表明，SHCBP1在常见恶性肿瘤中异常高表达，能够促进肿瘤发生发展的进程。

2.1 SHCBP1与乳腺癌

乳腺癌是危害全球女性身体健康的恶性肿瘤之一，近年来随着对乳腺癌发生发展的研究，乳腺癌的治疗手段主要包括手术治疗及放化疗和分子靶向治疗。虽然乳腺癌的死亡率在逐年降低，但因乳腺癌易发生侵袭及转移，往往导致晚期乳腺癌患者的临床治疗效果不佳，这是乳腺癌患者治疗失败及死亡的主要原因。因此早期诊断及治疗能够大幅度提升乳腺癌患者的总生存期。大量证据表明，多种蛋白质在原发性肿瘤中处于失衡状态，随着对乳腺癌发病机制的深入研究，异常表达的SHCBP1能够促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及迁移，从而加重其致癌性。近年来研究表明，SHCBP1在乳腺癌组织中的蛋白表达明显高于正常组织蛋白表达的64%，且SHCBP1的表达上调与乳腺癌的临床分期、T分期、M分期、HER2表达及不良生存率显著相关[17]。研究表明敲除乳腺癌细胞系MDA-MB-231和MCF-7细胞中SHCBP1基因的表达与未敲除SHCBP1的对照组相比，SHCBP1基因敲除能够显著抑制人三阴乳腺癌细胞MDA-MB-231和人乳腺癌细胞MCF-7的细胞增殖和细胞集落的形成，并促进MDA-MB-231细胞和MCF-7细胞的凋亡。此外，流式细胞术结果显示，敲除SHCBP1基因，MDA-MB-231和MCF-7的细胞周期被阻滞在G2/M期，这一结果说明SHCBP1可能参与乳腺癌细胞的细胞周期调控，SHCBP1的高表达及表达调控的改变是乳腺癌发生及演变的基础。然而，SHCBP1在乳腺癌发生发展过程中的作用机制及下游信号通路的调控还需更深入的研究。

2.2 SHCBP1与肺癌

肺癌是危害全球人类生命健康的主要癌症类型之一，肺癌类型主要包括肺腺癌及肺鳞癌，在全球肺癌的发病病例中，非小细胞肺癌占全球肺癌类型的85%以上[18]。研究表明，SHCBP1在肺癌组织中的表达显著高于邻近正常肺组织，进一步通过细胞水平进行验证，SHCBP1在肺癌细胞系中的表达高于正常肺上皮细胞系[19]。当干扰SHCBP1的表达时，肺癌细胞的细胞凋亡率明显增加，凋亡相关基因caspase-3(cysteinyl aspartate specific proteinase-3，caspase-3)活性增强且抑癌基因PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)的表达显著上调。这些结果表明，在肺癌细胞中SHCBP1能够通过促进PTEN的表达进而诱导肺癌细胞的凋亡，抑制肺癌细胞的增殖,然而其诱导肺癌细胞凋亡的机制需更进一步研究。最新研究表明，SHCBP1促进了非小细胞肺癌细胞的增殖和进展，并且非小细胞肺癌中的SHCBP1水平与患者的生存率呈负相关[20]。该研究表明核SHCBP1能够诱导EGFR和β-catenin(Recombinant Beta Catenin，β-catenin)信号通路在细胞核内发生了新的融合，SHCBP1在非小细胞肺癌中的作用可能是其参与了EGF-β-catenin信号通路的结果，然而具体机制还需更进一步的解析。Az A等[21]在研究中发现SHCBP1通过激活Wnt信号通路促进顺铂诱导的细胞凋亡抵抗、迁移和侵袭，进而促进肺癌的发展。总之，SHCBP1对肺癌细胞的增殖、迁移侵袭及凋亡的作用机制还需进一步研究。

2.3 SHCBP1与肝癌

肝细胞癌病死率极高，特别是在亚洲和非洲，是困扰世界各国的医学难题。目前，手术切除是肝癌有效的治疗手段，但因恶性程度高且易转移，肝癌患者的5年生存率仍然很低。研究表明，肝癌的发生是一个多因素诱导的结果，包括外界致癌因素和机体的内在因素，如HBV病毒感染、肝癌相关抑癌基因的失活及原癌基因的激活、肝细胞的异常凋亡等[16]。SHCBP1基因在肝癌组织和细胞中的表达水平明显高于癌旁组织，过表达SHCBP1能够显著增加肝癌细胞的增殖，当干扰SHCBP1表达时，能够显著抑制肝癌细胞SK-HEP-1和YY8103的增殖，使细胞周期阻滞在G0/G1期，且细胞周期素D1(CyclinD1)和p-ERK1/2的蛋白表达水平也受到抑制。结果表明，肝癌中的SHCBP1可以通过激活MEK/ERK途径调节肝癌细胞的增殖和周期调控。SHCBP1有望成为肝癌的诊断及治疗的候选新靶点，然而SHCBP1参与肝癌发生发展的分子机制还需更深入的研究。

2.4 SHCBP1与神经胶质瘤

神经胶质瘤在中枢神经系统中是最常见的恶性肿瘤，在所有脑恶性肿瘤中占主要类型。尽管外科手术切除、放化疗各方面技术有所改进，但胶质瘤患者的生存期仍然很短。因此，迫切需要研究神经胶质瘤发生发展的分子机制，明确其发病机制，这对胶质瘤患者的临床诊断和治疗至关重要。研究表明，SHCBP1在胶质瘤组织及胶质瘤细胞中表达显著上调，且与预后不良相关[22]。SHCBP1的过表达可明显促进胶质瘤细胞的迁移和侵袭，而干扰SHCBP1的表达可抑制胶质瘤细胞的迁移和侵袭，研究证实SHCBP1通过激活NF-κB信号从而促进胶质瘤细胞的迁移和侵袭。SHCBP1参与了NF-κB信号通路，可能作为癌基因参与了胶质瘤的发生发展。此外，Part1和miR-429介导的SHCBP1表达是胶质瘤患者预后不良的独立预测因子。总之，SHCBP1可能会促进胶质瘤的进展，但其在胶质瘤中作用的具体机制还需要进一步研究。

2.5 SHCBP1与滑膜肉瘤

滑膜肉瘤是一种运动系统中高度恶性的侵袭性软组织肿瘤之一，其发病特征主要是因SS18基因与SSX1、SSX2或SSX4的融合，简称SS18-SSX融合基因。Peng等[13]在研究中表明，SHCBP1是SS18-SSX1的一个新的下游靶基因，过表达SS18-SSX1，其下游靶基因SHCBP1表达显著上调；反之，SHCBP1的表达下降。与正常组织及细胞相比，SHCBP1在滑膜肉瘤组织及细胞中高表达，过表达SHCBP1能够促进滑膜肉瘤细胞HS-SY-II的细胞增殖和体外致瘤性；干扰SHCBP1则能够显著抑制HS-SY-II细胞增殖，促进细胞凋亡，且MAPK/ERK、PI3K/AKT/mTOR信号通路被抑制，细胞周期蛋白D1(CyclinD1)的表达被降低，SHCBP1调控滑膜肉瘤的发生发展可能是通过参与MAPK/ERK、PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活或抑制。最新研究报道，SHCBP对滑膜肉瘤的侵袭和转移也有一定的作用，SHCBP1过表达增加了滑膜肉瘤细胞的黏附、迁移和侵袭，且间充质标志物(vimentin)的表达升高、上皮标志物(E-cadherin)的表达降低，因此SHCBP1通过激活TGF-β1/Smad信号通路，诱导滑膜肉瘤细胞的上皮间充质转化的过程，从而发生迁移及侵袭[23]。综上，SHCBP1对滑膜肉瘤细胞的增殖、迁移及侵袭等生物学过程起到一定的促进作用，然而其确切的分子机制还需进一步研究。

2.6 SHCBP1与胃癌

胃癌是消化系统中最常见的恶性肿瘤。肝脏是胃癌转移的主要靶器官，发生于胃癌的肝转移患者手术切除有限，治疗难度大。因此迫切需要知道胃癌发生发展的机制，提高胃癌患者的生存率及生存质量。有研究表明，TCGA数据库分析显示SHCBP1在胃癌组织中的表达高于癌旁正常组织中的表达[24]。该研究发现SHCBP1在胃癌细胞系MGC-803和SGC-7901中高表达，干扰SHCBP1表达，可显著抑制胃癌细胞MGC-803和SGC-7901的增殖和侵袭，促进了胃癌细胞的凋亡，且细胞周期蛋白D1(CyclinD1)、CDK4(Cyclin-dependent kinase 4，CDK4)的表达水平均降低，与凋亡相关蛋白caspase-3、caspase-PARP的表达明显上调。因此，该研究结果阐明SHCBP1是通过调节CDK4-CyclinD1级联通路促进细胞周期进程，从而抑制caspase-3、caspase-PARP依赖的细胞凋亡通路。综上，SHCBP1在胃癌的发生发展中起着重要作用，有望成为肿瘤早期诊断的重要生物标志物和治疗靶点。

2.7 SHCBP1与食管癌

食管癌是一种常见的恶性肿瘤。食管癌的病理类型包括亚洲常见的食管鳞状细胞癌和欧美国家常见的食管腺癌[25]。Ren等[26]研究表明SHCBP1在人食管癌组织和细胞系中的异常上调，且SHCBP1的表达水平与食管癌患者的临床病理特征及预后不良相关。该研究通过慢病毒干扰技术降低食管瘤细胞中SHCBP1的表达，结果发现食管癌细胞KYSE180的细胞增殖及体外致瘤能力显著下降，细胞迁移及侵袭能力明显降低。此外，细胞增殖相关通路信号蛋白ERK1/2、P-ERK1/2及细胞迁移相关蛋白Smad2、P-Smad2、Smad3、P-Smad3的表达明显下调，该研究阐明SHCBP1能够通过调控Smad3和ERK1/2的磷酸化进而影响食管癌细胞的增殖和运动。综上所述，干扰SHCBP1的表达通过抑制TGFβ途径进而抑制食管癌细胞的增殖及迁移，并抑制了小鼠体外肿瘤的生长。因此SHCBP1有望成为食管癌治疗的一个潜在靶点。

2.8 SHCBP1与结肠癌

结肠癌是临床上常见的消化系统恶性肿瘤之一，在全球癌症发病率居第三位[27]，严重危害了人类的生命健康。目前临床上主要采用手术、放化疗等联合治疗结肠癌，然而其疗效并不理想。国内学者陶汉川等[28]首次研究发现SHCBP1主要表达在结肠癌组织的胞质中，且在结肠癌组织样本中的表达明显高于周围的癌旁组织。当过表达SHCBP1时，能够显著增加结肠癌细胞HCT116的细胞增殖及克隆形成能力，细胞迁移及侵袭能力明显加快；干扰SHCBP1表达时，能够显著抑制结肠癌细胞HCT116的细胞增殖及克隆形成能力，细胞迁移及侵袭能力明显受到抑制。SHCBP1能促进结肠癌细胞HCT116的增殖及迁移能力，然而其在结肠癌发生发展过程中的分子机制尚未明确，还需进一步深入研究。

2.9 SHCBP1与皮肤癌

皮肤癌是世界上最常见的癌症类型之一，特别是在西方国家。皮肤癌的发生与多种因素有关，如紫外线辐射、慢性炎症、化学诱导剂和遗传疾病[29-30]。尽管皮肤癌的治疗已经得到了有效地提高，但皮肤癌总体发病率仍然很高。HUANG等[31]研究证实过表达SHCBP1与(2S)-(1-四氢嘧啶-2-酮)-3-甲基丁酸(TPA)诱导的皮肤癌的发生有关，过表达SHCBP1显著削弱了千层纸素A(Oroxylin A)的抗炎作用，而干扰SHCBP1显著降低TPA诱导的JB6P+细胞核NF-κB的表达，初步分析SHCBP1参与了皮肤癌变过程中的炎症调控，然而Oroxylin A是如何调控SHCBP1的表达目前尚不清楚。因此，在未来的研究中，主要解决Oroxylin A与SHCBP1是直接结合还是间接结合，两者相互调控的潜在分子机制又是如何？SHCBP1参与皮肤癌变过程中的炎症调控还需更深入地研究。

2.10 SHCBP1与前列腺癌

前列腺癌是世界上最常见的男性恶性肿瘤之一[12]。Xu Ning等[32]研究首次表明，SHCBP1基因在前列腺癌发生发展过程中起到关键作用，SHCBP1在前列腺癌PC-3和DU145细胞中高表达，并参与PC-3和DU145细胞的增殖、迁移和侵袭。该研究利用慢病毒介导的SHCBP1敲除技术研究SHCBP1在前列腺癌中的功能。结果表明，SHCBP1表达被沉默后，PC-3和DU145细胞的侵袭力和迁移能力降低，PC-3和DU145细胞的G2/M期细胞比例均增加，这说明SHCBP1基因的上调在PCa细胞周期调控中起重要作用。进一步利用裸鼠模型实验发现SHCBP1的过表达与肿瘤的生长显著相关，且过表达SHCBP1，前列腺癌患者的无病间期和生存期可能较短。通过生物信息学分析SHCBP1在前列腺癌细胞中可能调控的关键基因和途径，结果表明干扰SHCBP1表达后，肿瘤抑制因子1(LATS1)和肿瘤蛋白P53(TP53)的表达被上调，原癌基因(MDM2)的表达被下调。因此干扰SHCBP1的表达可能通过激活LATS1-MDM2-TP53信号通路进而抑制前列腺癌细胞的增殖及侵袭。总之，这些结果表明，靶向SHCBP1可能是一种很有前途的癌症预防和治疗策略。

2.11 SHCBP1与阴茎癌

阴茎癌是一种罕见的恶性肿瘤，严重危害男性生命健康，目前最主要的治疗手段为手术途径，近距离放射治疗、化疗和靶向治疗，但晚期肿瘤患者的预后仍然较差。Mo M等[33]的最新研究表明，SHCBP1在阴茎癌组织中的表达高于正常组织，在阴茎癌细胞中干扰SHCBP1的表达，能够明显抑制阴茎癌细胞的增殖、迁移及侵袭能力，诱导阴茎癌细胞发生凋亡，体外移植瘤实验也证明干扰SHCBP1后，移植瘤的生长速度明显慢于对照组。通过检测SHCBP1及下游信号分子p-STAT3和c-Myc的相关表达，结果证实干扰SHCBP1表达能够降低STAT3及c-Myc的表达并诱导细胞凋亡。综上所述，SHCBP1可能是通过调控其下游信号通路STAT3/c-Myc进而影响阴茎癌的发生发展。SHCBP1作为阴茎癌中潜在的致癌基因，为未来研究阴茎癌的发生发展提供理论基础。

3 SHCBP1在肿瘤中参与信号通路的调控研究

SHCBP1在多种肿瘤中高表达，在肿瘤发生中发挥重要作用，SHCBP1的过度表达与多条信号通路的激活与失活密切相关。近年研究表明，SHCBP1可通过FGF、NF-kB、MAPK/AKT、TGF-β1/Smad和β-catenin等信号通路[1]参与肿瘤的发生、迁移、侵袭，从而调控肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭和迁移等生物学功能，与肿瘤的发生发展、临床治疗和患者预后密切相关，在肿瘤诊断和预后生物标志物方面具有广阔的研究前景。表1展示了多种肿瘤细胞中SHCBP1调控的相关信号通路的激活。

表1 SHCBP1在不同肿瘤中参与信号通路的调控

4 结论与展望

综合已有研究表明，SHCBP1在肿瘤中高表达，且SHCBP1高表达能够促进肿瘤细胞的增殖、迁移及侵袭，在肿瘤发生发展过程起着促进促癌基因的作用，但对于在肿瘤进展过程中SHCBP1具体通过何种调节机制、如何产生作用并无确切解释，后续的研究可能会更加集中在SHCBP1如何在肿瘤中发挥其调控作用，从而达到抑制肿瘤的目的。且SHCBP1参与复杂的信号转导网络，具体某种功能所对应的信号通路尚不完整和明确，有待进一步的探索。虽然目前在SHCBP1研究中存在的问题还有很多，但针对SHCBP1的靶向治疗已成为一个重要的肿瘤研究方向。