一种改进的Cham-Evans-Lam偶联反应在1-环丙基-4-碘-1H吡唑制备中的应用

吕志卿 陈伟荣 张鑫龙

(浙江海正药业股份有限公司，浙江 台州 318000)

Chan-Evans-Lam 偶联反应自从1998年被发现以来，已经成为过渡金属催化氧化交叉偶联反应用来构建碳-碳键、碳-杂键最有效的方法之一[1-3]，此类反应是在铜盐促进下，杂原子(N、O或S)作为亲核试剂与芳基或是烷基硼酸进行偶联，从而构建碳-杂键。与其他过渡金属(钯、铂、镍)参与的偶联反应比，此反应具有催化剂价格便宜，条件温和，不需要复杂的配体、操作简便等优点[4]，目前，相关的研究报道层出不穷[5,6]，反应机理可能如下：

1-环丙基-4-碘-1H吡唑，是一种磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂类药物的关键原料，而磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂可作为抗癌剂通过激活抗肿瘤免疫反应来攻击癌症，因此，该原料若能实现大批量生产对磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂类药物的研究具有重大的意义。以4-碘-1H吡唑和环丙基硼酸为原料，1-环丙基-4-碘-1H吡唑的合成路线见图2，目前通用的制备方法存在众多弊端，比如反应温度高，时间长，同时，所用的试剂存在着重大的EHS风险隐患，工艺可重复性差，收率低等缺点，BOCK、Meng Wei等[7,8]使用二氧六环做溶剂，在吡啶及4-二甲氨基吡啶(DMAP)条件下，在铜盐的促进下，100 ℃,通氧，反应12 h，可得到60%收率的产物，但是反应中使用到易产生过氧化物二氧六环，反应温度高，在通氧的条件存在着重大的安全风险，Fujihara等[9]通过使用高络合性的有机碱性2,2′-联吡啶，在铜盐的作用下，加热反应，但是反应时间长，需要过夜，并且使用1类溶剂1,2-二氯乙烷，此类溶剂具有强烈的致癌性，为工业化生产避免使用的试剂，Miller等[10]对其进行了改进，用1,4-二氧六环代替1,2-二氯乙烷，在加压的条件下反应，但是收率只有19%。

图2 1-环丙基-4-碘-1H吡唑的合成路线Fig. 2 Synthetic Route of 1-cyclopropyl-4-iodo-1H pyrazole

本文通过对上述反应的条件进行筛选并优化，对相关试剂及溶剂也进行了筛选，最终提出了一种改进后的方法。

1 实验部分

1.1 主要实验仪器及试剂

瑞士Bruker DMX-400型核磁共振仪；安捷伦1260II液相色谱仪器；无水乙酸铜(国药试剂，含量99%)；4-二甲氨基吡啶(DMAP)(安徽省郎溪县联科实业有限公司，含量99.0%以上)；吡啶(国药试剂，含量98%)，其它试剂或溶剂均为市售分析纯或化学纯。

1.2 合成方法的优化

由于目前Chan-Evans-Lam偶联反应在制备中间体1-环丙基-4-碘-1H吡唑时，均存在着各自的缺点，鉴于此，我们对反应的条件及试剂进行了筛选和优化，结果如表1。

表1 制备1-环丙基-4-碘-1H吡唑反应条件的优化Tab. 1 Optimization of reaction conditions for preparation of 1-cyclopropyl-4-iodo-1H pyrazole

(续表)

2 结果与讨论

通过对上述方法的优化，筛选了不同的溶剂，试剂，反应条件，反应时间和反应温度，结果显示：

(1) 以DMAP为碱，不通氧气或反应时间延长(15 h)或反应体系不加吡啶，效果均不好；用无机碱(K2CO3)代替有机碱DMAP，只有少量产物生成；用Et3N代替DMAP，则无产物生成；催化剂用乙酸铜代替一水乙酸铜，效果不明显。

(2) 参照文献，以[Cu(DMAP)4I]为催化剂，甲醇为溶剂，则不反应。

(3) 反应溶剂用乙醇，四氢呋喃代替1,4-二氧六环，反应效果均不佳；而用乙腈作溶剂，反应效果较好，在同一温度下，延长反应时间则收率变化不明显。

(4) 以乙腈为反应溶剂调整反应试剂的比例，当DMAP，吡啶及一水乙酸铜均为1当量时，反应收率可以达到75%，由此表明碱及催化剂的量应该适中，适当的降低其用量同时调整物料配比反而能增加产物的转化率。

(5) 当温度降低至60 ℃时，即使延长反应时间(15 h)，最终产物的收率只有45%，由此表明，反应温度决定了反应的产物转化率，必须加热到一定温度(80 ℃)，达到一定的能垒，反应才能更好的进行。

通过上述试验结果，我们确定了最终的方法，即为：在80 ℃，氧气氛围下，以乙腈为溶剂，DMAP和吡啶作碱、乙酸铜为催化剂，其中DMAP、吡啶、乙酸铜的用量均为1当量，反应8 h，最终可以得到纯度为98%以上，收率可达75%的1-环丙基-4-碘-1H吡唑。

3 结论

本研究以4-碘-1H吡唑和环丙基硼酸为原料，经改进后的Chan-Evans-Lam 偶联反应为合成方法，此方法一改常规用的易产生过氧化物的1,4-二氧六环或是剧毒性的1,2-二氯乙烷为溶剂的反应条件，可以完全避免因溶剂原因导致的EHS风险，同时反应温度和时间适中，工艺可重复高，最终可以得到高纯度、高收率的1-环丙基-4-碘-1H吡唑。