血清sIL-6R、IL-18水平与急性心肌梗死患者PCI治疗预后的相关性

苏璟璟

（三门峡市中心医院 心血管内科，河南 三门峡 472000）

经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention,PCI）是治疗急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）的重要方式，可挽救缺血心肌，保护心功能，但仍有部分AMI 患者在接受PCI 治疗及相关抗凝、抗血小板药物充分治疗后，发生不良心血管事件，增加预后风险［1］。研究指出，炎症细胞介导的不稳定斑块破裂是导致AMI 发生的重要机制，且炎症和免疫反应的激活是导致继发血栓形成、恶性心律失常等不良心血管事件（major adverse cardiovascular events,MACE）发生的重要原因［2］。白细胞介素-18（interleukin-18,IL-18）可由多种细胞产生，在AMI 急性期，大量坏死心肌组织化为化学性炎症刺激物，诱导机体免疫活性产生大量炎症介质，进而导致IL-18 水平升 高［3-4］。而可溶性白细胞介素-6（soluble interleukin-6 receptor,sIL-6R）由膜糖蛋白（glycoprotein,GP）80 向细胞外液脱落形成，可与白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）结合，结合形成物可与GP130 结合，完成IL-6 信号传递，并能介导和扩大IL-6 生理和病理效应［5］。且有研究指出，sIL-6R 的异常表达与多种疾病，特别是自身免疫性疾病密切相关［6］。由此，猜测血清sIL-6R、IL-18 水平的异常表达可能与AMI 患者PCI 治疗预后不良有关，为验证研究假设，本研究将重点观察血清sIL-6R、IL-18 水平与AMI 患者PCI 治疗预后的关系。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018 年6 月至2019 年12 月三门峡市中心医院行PCI 治疗后发生不良心血管事件（MACE）的41 例AMI 患者资料，将其纳入预后不良组，采集医院同期行PCI 治疗后未发生MACE 的41 例AMI 患者资料，纳入预后良好组。纳入标准：①符合《急性心肌梗死诊断和治疗指南》［7］中关于AMI 的诊断标准；②发病至入院接受治疗时间<12 h；③首次PCI；④心功能Killip 分级［8］：Ⅰ～Ⅳ级；⑤实验室指标、一般资料完整。排除标准：①合并恶性肿瘤；②既往有溶栓治疗史；③伴有心、肝、肾等功能障碍或其他原发疾病；④合并感染及自身免疫性疾病；⑤心脏瓣膜病、扩张型心肌病；⑥住院期间病死；⑦发病前合并代谢性疾病；⑧急诊补救性PCI 的AMI 患者；⑨接受2 次PCI 患者；⑩陈旧性心肌梗死。

1.2 方法

1.2.1 预后 PCI 后随访1 年，统计患者MACE 发生情况，包括恶性心律失常、再发心肌梗死、支架内血栓形成、心力衰竭、靶血管再次血运重建、重大出血事件、不稳定型心绞痛、病死，将发生MACE 患者纳入预后不良组，反之则纳入预后良好组。

1.2.2 基线资料统计方法 设计基线资料调查表，详细记录患者的一般资料，包括性别（男、女）、年龄、吸烟史（有、无，每天吸烟1 根以上，且连续吸烟1 年）、体重指数（body mass index,BMI）、Killip 分级（Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级）、合并高血压［是、否，收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），收缩压≥90 mmHg］。

1.2.3 血清指标检测方法 于PCI 前，取患者外周静脉血3 mL，3 000 r/min 离心10 min，离心半径为15 cm，取上层血清，采用酶联免疫吸附法测定血清IL-6、sIL-6R、IL-18 水平；采用直接化学发光法检测肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes,CK-MB）、心肌肌钙蛋白-Ⅰ（cardiac troponin I,cTnI）水平。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0 软件进行数据处理，计数资料以百分率（%）表示，用χ2检验；等级资料用秩和检验；全部计量资料均经Shapiro-Wilk 正态性检验，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布数据用中位数及四分位数间距［M（P25,P75）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；经Logistic 回归分析，检验各主要指标与AMI 患者预后不良的关系；绘制受试者工作曲线（ROC），并计算曲线下面积（AUC），检验血清sIL-6R、IL-18预测AMI 患者预后不良风险的价值，AUC 值>0.9表示预测性能较高，0.71～0.90 表示有一定预测性能，0.5～0.7 表示预测性能较差。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 预后良好组与预后不良组AMI 患者的基线资料比较

预后不良组AMI 患者的血清CK-MB、cTnI、sIL-6R、IL-18、IL-6 水平均高于预后良好组，差异有统计学意义（P<0.05）；组间其他资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 预后良好组与预后不良组AMI 患者的基线资料比较（n=41）

2.2 AMI 患者血清sIL-6R 水平与IL-18 水平之间的相关性分析

一般线性双变量Spearman 直线相关检验发现，AMI 患者血清sIL-6R 水平与IL-18 水平之间呈正相关（r=0.562,P<0.001）。见图1。

图1 AMI 患者血清sIL-6R 水平与IL-18 水平之间的相关性散点图

2.3 各主要指标与AMI 患者PCI 治疗预后关系的回归分析

将2.1 中比较差异有统计学意义的变量作为自变量，将AMI 患者PCI 治疗预后不良情况作为因变量（1=预后不良，0=预后良好），经Logistic 回归结果显示，治疗前血清sIL-6R、IL-18、CK-MB、cTnI、LI-6 高表达可能与AMI 患者PCI 治疗预后不良有关，可作为AMI 患者PCI 治疗预后不良的风险因子（>1,P<0.05）。见表2。

表2 各主要指标与AMI 患者PCI 治疗预后关系的回归分析

2.4 血清sIL-6R、IL-18 水平对AMI 患者PCI 治疗预后不良风险的预测效能

将AMI 患者血清sIL-6R、IL-18 水平作为检验变量，PCI 治疗预后不良作为状态变量（1=预后不良，0=预后良好），绘制ROC 曲线（见图2）。结果显示，治疗前血清sIL-6R、IL-18 水平预测AMI患者PCI 治疗预后不良风险的AUC 均>0.80，预测价值较为理想，且以联合预测价值最高。对应最佳阈值、特异度、灵敏度及约登指数，见表3。

图2 血清sIL-6R、IL-18 水平对AMI 患者PCI 治疗预后不良风险预测效能ROC 曲线图

表3 血清sIL-6R、IL-18 水平对AMI 患者PCI 治疗预后不良风险的预测效能

3 讨论

PCI 术是目前最直接、有效恢复AMI 患者受损心肌再灌注的方法，实施后可有效改善AMI 患者预后，但仍有部分AMI 患者在PCI 后发生MACE，将增加患者再次入院率，影响预后。因此，若在早期预测AMI 患者PCI 治疗预后不良风险，对指导疾病早期干预与预后改善可能有一定价值。

CK-MB 主要分布于心肌，当心肌损伤后，CK-MB被释放至血液中，呈高表达；而cTnI 为心肌标志物，因cTnI 分子量较小，在心肌细胞因缺血缺氧坏死后，此时心肌细胞不再完整，cTnI 通过受损心肌细胞入血，并逐渐升高，使cTnI 长期保持高水平状态［9-10］。同时有研究证实CK-MB、cTnI 高表达与AMI 患者PCI 后MACE 的发生密切相关［11］。本研究结果显示，血清CK-MB、cTnI 高表达为AMI 患者PCI 治疗预后不良的风险因子。与上述研究结果一致，但CK-MB、cTnI 仅在心肌损伤后才会升高，对于可逆性心肌缺血早期并无变化，因此一旦发现AMI 患者治疗前血清CK-MB、cTnI 水平高表达，通常为AMI 后期，难以有效指导临床干预。

IL-18 是介导细胞免疫的多效细胞因子，具有多种生物学活性，可诱导炎症早期细胞因子产生，如IL-8、巨噬细胞炎症蛋白-1α 等［12］。且有研究指出，IL-18 水平可反映AMI 患者心肌损伤程度［13］。而IL-6 是存在血液中的多功能细胞因子，可通过巨噬细胞表达细胞黏附分子和基质金属蛋白酶，促进血浆纤维蛋白原产生，诱导干细胞合成纤维蛋白原，引发血小板聚集、黏附分子附着能力，参与AMI 的发生与发展，但IL-6 需与sIL-6R 受体结合，来增强其发挥作用［14-15］。sIL-6R 不仅可保护IL-6 不被降解，还起到IL-6 运载蛋白的作用，将IL-6 运抵靶细胞，并与细胞表面的GP130 结合增强IL-6 活性来参与AMI 的发生与发展［16］。由此，猜测血清IL-18、sIL-6R 的异常表达可能与AMI 患者PCI 治疗预后有关。

本研究结果显示，预后不良组AMI 患者的治疗前血清sIL-6R、IL-18 水平均高于预后良好组，初步说明，血清sIL-6R、IL-18 水平的高表达可能与AMI 患者PCI 治疗预后不良有关。简单分析原因，治疗前AMI 患者血清IL-18 的高表达，可诱导产生γ 干扰素（interferon gamma,IFN-γ），通过激活单核细胞、巨噬细胞等促法炎症反应，同时还可刺激单核细胞、间质细胞产生粒-具示细胞集落因子，调节单核/巨噬细胞表达基质金属蛋白酶（MMPs），而MMPs 被致敏肥大细胞分泌的中性蛋白酶激活后降解细胞外基质，影响斑块稳定性，可导致PCI 治疗MACE 的发生，引起不良预后［17］。而IL-6 高表达，可通过sIL-6R 增强表达，刺激巨噬细胞中细胞黏附分子、基质金属蛋白酶表达，促进血浆纤维蛋白原产生，诱导肝细胞合成纤维蛋白原，进而引发血小板聚集，增强黏附分子附着能力，导致血管平滑肌增殖，此时大量细胞外基质分泌，包括胶原，弹性纤维和氨基葡聚糖，这些物质沉积至血管壁会形成一个增厚内膜，经PCI 治疗后虽有一定的效果，但易发生MACE，影响预后［18-19］。

经Logistic 回归分析检验结果显示，血清sIL-6R、IL-18 高表达与AMI 患者PCI 治疗预后有关，可作为AMI 患者PCI 治疗预后不良的风险因子，进一步绘制ROC 曲线发现，血清sIL-6R、IL-18单一及联合预测AMI 患者PCI 治疗预后不良的AUC 均>0.80，预测价值均较理想，且以联合检测价值最佳。上述结果不仅证实血清sIL-6R、IL-18水平与AMI 患者PCI 治疗预后不良有关，且可预测AMI 患者PCI 预后风险，对早期的治疗有一定指导价值。对此也建议，在AMI 患者入院时可通过测定血清sIL-6R、IL-18 表达，评估患者的预后情况，若患者血清指标均呈过表达，可在PCI 治疗后实施积极的抗血小板凝聚及抗炎治疗，或可改善AMI 患者预后。此外本研究还对AMI 患者的血清sIL-6R 水平与血清IL-18 水平之间进行相关性分析，结果显示，AMI 患者的血清sIL-6R 水平与血清IL-18 之间呈正相关，说明两者可能共同影响AMI 患者的预后，这可能与两者共同参与了AMI 患者的炎症反应有关，但具体机制尚未明确，未来仍需进一步研究验证。

综上所述，AMI 患者PCI 治疗预后不良可能与血清sIL-6R、IL-18 的高表达有关，可考虑在对AMI 患者治疗前测定血清sIL-6R、IL-18 水平，对预测预后风险有一定价值，且可指导治疗方案的调整，可能对降低预后风险有积极意义。