桑苏二陈汤加味联合乙酰半胱氨酸泡腾片对特发性肺间质纤维化肺功能的影响

靳培培，张圆圆，申晓华，苏奎国

（1.河北中医学院研究生学院，石家庄 050200；2.河北中医学院第一附属医院/河北省中医院呼吸一科，石家庄 050011）

特发性肺间质纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种病变部位局限于肺部，呈慢性进行性纤维化性间质性肺炎，组织学和/或影像学表现为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）[1]。由于近年来环境的变化，该病的发病率有逐年上升趋势，且患者预后较差，中位生存率仅2～4年[2]。西医治疗本病临床常用的药物包含免疫抑制剂、糖皮质激素和抗纤维化制剂[3]，但治疗效果欠佳，且不良反应较大。中医药治疗肺系疾病有显著疗效，且现代药理学研究证实，中药对改善炎症和纤维化作用明显[4]。苏奎国教授运用中医药治疗肺系疾病30余年，临床上采用桑苏二陈汤加味治疗IPF取得了较好疗效。本研究探讨桑苏二陈汤加味对中医辨证为肺肾气虚、痰瘀阻络型的IPF患者肺功能的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年10月－2020年1月于河北省中医院呼吸一科门诊就诊的中医辨证为肺肾气虚、痰瘀阻络型60例IPF患者，按照随机数表法分为对照组与观察组，各30例。治疗组，男19例，女11例；平均年龄（70.27±7.63）岁。对照组，男21例，女9例；平均年龄（70.43±7.72）岁。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照2018版IPF诊断指南[5]拟定。

1.2.2 肺肾亏虚、痰瘀阻络型诊断标准根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]中医证候部分有关肺气虚、肾虚、痰浊、血瘀证部分的辨证标准及《中医内科学》[7]制定。主症，干咳或咳痰；喘息、气短，活动后加重；次症，胸闷憋痛；神疲乏力；口唇爪甲紫绀或暗淡，面色晦暗或青紫；舌质淡暗，苔薄白，脉沉细。具备主症2项，次症3项，再根据舌象及脉象即可诊为肺肾气虚，痰瘀阻络证。

1.3 纳入标准

1）符合IPF西医临床诊断标准者；2）中医辨证符合肺肾亏虚、痰瘀阻络证；3）病情较为稳定，且3周内未使用研究相关药物；4）年龄≥18周岁；5）通过医院伦理委员会批准，受试者签署知情同意书[8]，受理号：2019-KY-135-01。

1.4 排除标准

1）急性加重期或晚期危重患者；2）符合西医诊断但中医辨证非肺肾气虚、痰瘀阻络证；3）孕妇及哺乳期妇女；4）对试验药物存在不良反应者；5）伴有其他呼吸系统疾病导致慢性咳嗽喘息者；6）患有免疫系统疾病者；7）不愿接受本试验治疗方案者；8）未按规定服药，影响临床疗效者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组予西药对症治疗，乙酰半胱氨酸泡腾片（厂家：浙江金华康恩贝生物制药有限公司；批准文号：国药准字 H20057334；规格：0.6 g）口服[9]，每次600 mg，每日3 次。根据病情给予鼻导管氧疗，氧流量1.5～5 L·min-1，12 h·d-1。

1.5.2 观察组在乙酰半胱氨酸泡腾片治疗基础上加用桑苏二陈汤加味，方药组成： 桑叶10 g，紫苏叶10 g，清半夏10 g，陈皮10 g，败酱草15 g，金银花10 g，桑白皮15 g，浙贝母10 g，蜜麻黄6 g，苦杏仁10 g，黄芩10 g，佩兰10 g，茯苓15 g，瓜蒌15 g，荆芥10 g，知母10 g，芦根10 g，天冬10 g，红芪10 g，当归10 g，黄精15 g，每日1剂，水煎服，早晚饭后分服，2组均持续治疗3个月。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候疗效评定根据尼莫地平法评价2组中医证候疗效变化[10]。

1.6.2 临床症状积分治疗前后根据5大临床症状，各进行1次评分。参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》制定。

1.6.3 转化生长因子β1（transforming growth137factor-β1，TGF-β1）、白介素 -6（interleukin-6，IL-6）分别于治疗前后测定2组血清TGF-β1、IL-6的含量。

1.6.4 6分钟步行试验（6MWT）分别于治疗前后对2组6分钟步行距离各进行1次测定。

1.6.5 肺功能评定分别于治疗前后测定2组用力肺活量（FVC%）、第1秒用力呼气量（FEV1）的变化情况。

1.6.6 血气分析指标分别于治疗前后来测定2组相关血气指标的变化情况。

1.6.7 胸部 HRCT 检査评分标准呈网状结构记为1分；磨玻璃样记为2分；斑片状模糊影记为3分；小片状模糊影（面积＜30%）记为4分；囊状肺、蜂窝肺记为5分[11]。

1.7 安全性2组治疗前后化验血、尿常规及生化全项，检测心电图。

1.8 统计学方法采用SPSS 19.0软件对受试结果进行分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用例（%）表示，用χ2检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组中医证候疗效结果比较

见表1。

表1 2组中医证候疗效结果比较（n = 30）例

2.2 2组治疗前后血清TGF-β 1与IL-6比较

见表2。

表2 2组治疗前后血清TGF- β 1与 IL-6 比较（±s，n = 30）

表2 2组治疗前后血清TGF- β 1与 IL-6 比较（±s，n = 30）

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别 时间TGF-β1/（pg·mL-1）IL-6/（ng·L-1）观察组 治疗前191.84±30.565.52±1.34治疗后138.37±22.31#△5.29±1.66对照组 治疗前193.37±30.235.59±1.26治疗后165.29±23.52# 5.43±1.75

2.3 2组治疗前后临床症状积分比较

见表3。

表3 2组治疗前后临床症状积分比较（±s，n = 30）分

表3 2组治疗前后临床症状积分比较（±s，n = 30）分

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别 症状 治疗前 治疗后观察组气短4.21±0.783.27±1.56#△喘息4.52±1.343.29±1.66#△咳嗽3.42±1.722.42±1.23#△咳痰3.02±1.072.25±1.49#△乏力3.43±1.362.74±1.21#△对照组气短4.36±1.124.31±1.85喘息4.59±1.264.43±1.75咳嗽3.34±1.282.50±1.64#咳痰3.22±1.672.31±1.56#乏力3.47±1.243.42±1.67

2.4 2组治疗前后6MWT变化比较

见表4。

表4 2组治疗前后6MWT变化比较（±s，n = 30） m

表4 2组治疗前后6MWT变化比较（±s，n = 30） m

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别 治疗前 治疗后观察组426.82±162.80 487.45±167.35#△对照组418.37±124.23 417.29±156.52

2.5 2组治疗前后FVC与FEV1变化比较

见表5。

表5 2组治疗前后FVC与FEV 1变化比较（±s，n = 30）%

表5 2组治疗前后FVC与FEV 1变化比较（±s，n = 30）%

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别 时间FVCFEV1观察组 治疗前62.23±3.6264.87±3.59治疗后75.24±4.45#△77.52±4.26#△对照组 治疗前61.37±3.4365.16±3.24治疗后65.21±4.25# 71.58±4.65#

2.6 2组治疗前后SpO 2、PaO 2、PaCO 2变化比较

见表6。

表6 2组治疗前后SpO 2、PaO 2、PaCO 2 变化比较（±s，n = 30）

表6 2组治疗前后SpO 2、PaO 2、PaCO 2 变化比较（±s，n = 30）

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

PaCO2/（mm Hg）观察组治疗前 88.94±4.5970.47±2.4753.82±3.57治疗后 93.82±3.67#△83.95±3.93#△38.43±3.18#△对照组治疗前 88.76±4.1270.43±2.5653.02±3.63治疗后 90.23±4.1881.58±3.59# 41.73±3.59#组别时间SpO2/%PaO2/（mm Hg）

2.7 2组治疗前后胸部HRCT积分评估标记比较

见表7。

表7 2组治疗前后胸部HRCT积分评估标记比较（±s，n = 30）分

表7 2组治疗前后胸部HRCT积分评估标记比较（±s，n = 30）分

组别 治疗前 治疗后观察组 2.83±1.133.15±0.69对照组 2.64±1.252.81±1.17

2.8 安全性评价

对照组1例患者服药后出现轻微心慌，延长服药时间间隔后症状消失，观察组1例患者餐后半小时口服中药汤剂出现轻微腹胀腹泻，嘱其服药时加入干姜1片，腹胀腹泻症状消失。

3 讨论

中医古籍中并未明确记载与特发性肺间质纤维化对应的病名，现代医者根据其发病机制多倾向于“肺痹”“肺痿”[12]。桑苏二陈汤加味以“取药轻灵，祛邪外出，慎用收敛，勿伤及脾胃”为原则，方中黄芩、败酱草共为君药以清上焦肺热；浙贝母、瓜蒌共为臣药以清热化痰，配合清半夏、陈皮理气化痰；佐以桑叶、苏叶、蜜麻黄、荆芥宣通肺气，桑白皮、苦杏仁降利肺气，宣降相因，以顺其肺气之开合，知母、芦根、天冬滋阴生津以润肺，当归补血活血，红芪补气行血，两者相伍补气血而通肺络，黄精养阴润肺、补脾益气、滋肾填精以加强肺脾肾同补之效；金银花性寒以清热解毒，又可佐制红芪、当归之温性；茯苓、佩兰共为使药以健脾而调和诸药，意在说明“治痿独取阳明”兼顾脾胃的重要性。方中黄芩、败酱草等寒凉药的药量较轻，旨在寒而不滞，气机调畅，肺络自通，咳喘易平。当归和红芪提取物可改善纤维化程度[13]。方中补气与清热药同用，补虚而不壅滞，共奏补虚、解毒、化痰、祛瘀散结之功效。临床上对于非急性加重期的患者，多选用此方临证加减治疗，临床疗效较好。

经过3个月的治疗，患者胸部HRCT和血清IL-6指标的变化不明显，说明IPF的病理变化难以逆转，但也没有进一步恶化，保持相对稳定，说明其可延缓病情进展。本研究中选取了IPF患者主要的临床症状即气短、喘息、咳嗽、咳痰、乏力及中医证候疗效来评价桑苏二陈汤加味对中医辨证为肺肾气虚、痰瘀阻络型的患者症状的改善情况，采用了血清TGF-β1、6分钟步行试验、肺功能及血气分析来评价患者的生活质量，较为全面地评价桑苏二陈汤加味治疗IPF的临床疗效。

综上所述，桑苏二陈汤加味联合乙酰半胱氨酸泡腾片可以有效减轻特发性肺间质纤维化患者临床症状，改善肺功能，缓解呼吸困难程度，增加6分钟步行距离，延缓疾病进展，临床疗效较好，安全性较高。