不同疾病组成的自身免疫性多内分泌腺综合征Ⅱ型3例

王哲雅, 张真稳

(1. 扬州大学医学院, 江苏 扬州, 225001;2. 扬州大学临床医院 内分泌科, 江苏 扬州, 225001)

自身免疫性多内分泌腺综合征(APS), 也称为多腺体自身免疫综合征(PGAS), 是一组异质性疾病，表现为同时或先后发生的2个或2个以上的自身免疫性内分泌腺和(或)非内分泌器官的功能异常[1]。APS分为2个类型, Ⅰ型较罕见[2], Ⅱ型则相对多见，但由于其起病多种多样，腺体疾病出现的先后顺序存在不确定性，极易被临床忽视。本文对3例起病表现各不相同的APSⅡ型患者进行分析，以加深临床对该综合征的认识。

1 病例简介

患者1, 女, 40岁, 2019年3月29日以“皮肤发黑1年”为主诉收住扬州大学临床医院治疗。患者1年前出现全身皮肤逐渐发黑，门诊查促肾上腺皮质激素1 884.50 pg/mL, 皮质醇47.03 nmol/L。上腹部增强CT: 双侧肾上腺缩小、萎缩可能。拟“原发性肾上腺皮质功能减退”收入院。专科检查: 身高154 cm, 体质量56 kg, 体质量指数(BMI)23.61 kg/m2。全身皮肤色素加深，面部、手背部及腋窝等身体摩擦处较明显。入院查皮质醇8 h 37.9 nmol/L, 16 h 30.79 nmol/L, 24 h 22.58 nmol/L; 抗甲状腺球蛋白抗体319.80 IU/mL, 抗甲状腺过氧化物酶抗体290.60 IU/mL, 促甲状腺受体抗体0.51 IU/L; 促卵泡生成素71.18 IU/L, 促黄体生成素41.91 IU/L。进一步询问病史，患者3年前停经，本院妇科门诊诊断原发性卵巢功能不全，予雌孕激素人工周期治疗。临床初步诊断为APS: 原发性肾上腺皮质功能减退、原发性卵巢功能不全、自身免疫性甲状腺炎。入院后予补充糖皮质激素，雌孕激素人工周期治疗，继续门诊随访。

患者2, 女, 47岁, 2019年9月11日以“口干、多饮、多尿7年，阵发心慌2个月”为主诉收住扬州大学临床医院治疗。患者7年前无明显诱因下出现口干、多饮、多尿，外院查C肽水平低下，抗胰岛素细胞抗体(+)，诊断“1型糖尿病(T1DM)”, 注射胰岛素治疗。2个月前患者反复出现心慌症状，发作时测血糖<3.9 mmol/L, 进食后症状好转，拟“T1DM”收入院。既往甲状腺机能亢进病史24年，目前服用甲巯咪唑治疗; 溃疡性结肠炎病史4年，使用美沙拉嗪等药物治疗。专科检查: 身高154 cm, 体质量46 kg, BMI 19.4 kg/m2。甲状腺I度肿大，质地中等，无压痛，未触及震颤，听诊无血管杂音。手抖症(-)。腹平软，无压痛。入院查血空腹C肽<0.01 ng/mL, 第1小时C肽<0.01 ng/mL, 第2小时C肽<0.01 ng/mL; 抗胰岛素细胞抗体(+); 糖化血红蛋白5.8%; 甲状腺功能: 游离三碘甲腺原氨酸3.27 pmol/L, 游离甲状腺素8.96 pmol/L, 促甲状腺素2.45 mIU/L, 抗甲状腺过氧化物酶抗体6.41 IU/mL, 促甲状腺受体抗体3.55 IU/mL, 抗甲状腺球蛋白抗体<10 IU/mL; 甲状腺彩超: 甲状腺弥漫性病变; 电子肠镜: 升结肠见糜烂，表面附着脓性分泌物。临床初步诊断为自身免疫性多内分泌腺综合征: T1DM、甲状腺机能亢进症、溃疡性结肠炎。入院后予调整胰岛素剂量，继续抗甲亢、消炎治疗，血糖平稳，自觉症状好转出院，继续门诊随访。

患者3, 男, 34岁, 2020年6月6日以“全身乏力半年，阵发手脚麻木1周”为主诉收住扬州大学临床医院治疗。患者半年来反复出现全身乏力, 1周前出现阵发性手脚麻木，运动后加重，门诊查游离三碘甲腺原氨酸2.19 pmol/L, 游离甲状腺素11 pmol/L, 促甲状腺素6.02 mIU/L, 抗甲状腺过氧化物酶抗体﹥600 IU/mL, 抗甲状腺球蛋白抗体<10 IU/mL, 促甲状腺受体抗体0.76 IU/mL; 甲状腺彩超: 甲状腺弥漫性病变; 拟“自身免疫性甲状腺炎、甲状腺机能减退症”收入院。既往2010年诊断“T1DM”, 使用诺和灵降糖治疗。专科检查: 身高173 cm, 体质量51 kg, BMI 17.04 kg/m2。甲状腺不肿大，质地中等，无压痛。心率62次/min, 律齐，各瓣膜区未闻及杂音。四肢肌力及肌张力正常，双下肢不肿。Chvostek 症(-), Trousseau征(+)。入院查血钙1.73 mmol/L, 血磷2.44 mmol/L, 血钾3.92 mmol/L; 甲状旁腺激素12.9 pg/mL; 维生素D 9.15 ng/mL; 空腹血糖26.7 mmol/L; 尿常规: 尿糖(), 尿酮体(); 糖化血红蛋白10.8%; 空腹C肽0.18 ng/mL, 第1小时C肽0.17 ng/mL, 第2小时C肽0.19 ng/mL; 抗胰岛素细胞抗体(+)。临床初步诊断为自身免疫性多内分泌腺综合征: 1型糖尿病性酮症、T1DM、甲状腺机能减退症、甲状旁腺功能减退症。入院后予补充甲状腺素、补钙、胰岛素降糖、补液治疗，血糖平稳，自觉症状好转出院，继续门诊随访。3例患者基本资料见表1。

表1 3 例APSⅡ型患者基本资料

2 讨 论

2.1 APS的分型

APS的临床分型较复杂, 1980年, Neufeld和Blizzard仅基于临床标准提出4种主要分型。2004年, Eisenbarth 和Gottlieb 根据分子遗传、发病机制和临床特征，合并部分分型, APS总体被分为APS Ⅰ和APSⅡ两个亚型[2]。

APS Ⅰ型是一种非常罕见的综合征，又称为自身免疫多内分泌腺病、念珠菌感染和外胚层营养不良症三联征(APECED), 与21号染色体上编码转录因子的自身免疫抑制基因(AIRE)的不同突变有关[3]。该型多见于婴幼儿，常表现为原发性肾上腺皮质功能减退(Addison病)、慢性黏膜皮肤白念珠菌病和甲状旁腺功能减退(HP), 此外也可伴有其他相关的自身免疫性疾病。

APSⅡ型又称Schmidt综合征，较Ⅰ型更为常见，多见于青春期或成年女性。该亚型是一种多基因遗传病，致病基因位于6 号染色体短臂上，与人白细胞抗原(HLA)基因有关[4]。APSⅡ型的主要表现为Addison病、T1DM及自身免疫性甲状腺疾病(AITD)，合并AITD、T1DM与Addison病中的2种疾病即可诊断，其中以AITD合并T1DM最为常见，约占60%。其他症状包括自身免疫性垂体炎、恶性贫血、重症肌无力、自身免疫性腺功能减退症、白癜风等[2]。

2.2 病例回顾

本研究3个病例均属于APSⅡ型。这3个病例表现不一，分别以皮质功能减退，胰岛功能衰竭，甲状腺机能减退伴低钙血症症状为入院主诉。在后续的进一步检查中发现, 3例患者合并的腺体疾病各不相同。

病例1初诊Addison病，入院后完善了ACTH兴奋实验等相关检查确诊。在40%～50%的Addison病患者中，会发生额外的自身免疫性内分泌疾病。在Addison病发病后1年内，由于广泛的非特异性症状和不同腺体疾病出现的时间间隔较长，仅有不到50%的患者被发现其他腺体疾病[5]。追问病史时，作者发现该患者已绝经，既往曾诊断POI, 这是一个很重要的提示，因为高达30%～50%的POI女性可能是自身免疫病因所致，且POI患者有较高自身免疫性疾病的风险。根据KIRSHENBAUM M等[6]研究，大约20%的自发性POI患者会出现自身免疫性甲状腺功能减退，且该患者在后续的检查中被发现患有HT。

病例2入院时表现为典型的“三多一少”症状，事实上当时距离其第一腺体发病已有15年，期间其曾被陆续诊断GD、T1DM、UC。该患者较特殊的是病程中伴发了UC, UC常作为类风湿关节炎的关节外疾病，在APS里并不常见。FARKAS K等[ 7]报道了1例APSⅡ型患者，该患者最初诊断为UC, 在后续10年的时间里，又逐渐合并原发性硬化性胆管炎、T1DM、HT、白癜风和类风湿关节炎等多种疾病。在此之前, UC在任何类型的APS中都没有记录。此外，该患者在病程中出现反复发生低血糖的症状，需考虑低血糖是否因合并甲状腺功能减退或肾上腺危象引起，在后续检查中这种可能被排除，调整胰岛素剂量及饮食后，该患者未再出现低血糖。

病例3在2010年即被诊断T1DM, 2020年诊断甲状腺机能减退症入院，该患者病程中伴发低钙血症，后经检查证实患有甲状旁腺功能减退症。APSⅡ型伴发甲状旁腺功能减退症极为罕见，需排除导致维生素D缺乏、低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进症等其他疾病。该患者维生素D缺乏，肾功能正常时血磷升高，甲状旁腺激素水平低，证实甲状旁腺功能减退症是该病例低钙血症和手脚麻木的原因。

据统计，在APSⅡ型中, AITD合并T1DM的组成类型最为常见，占总体的60%[8]。统计分析[9], 在AITD合并T1DM的患者中，大多数入院时“三多一少”症状更加明显，这类患者伴发糖尿病酮症酸中毒(DKA)时掩盖了其他腺体功能异常的症状和体征。本文中病例2、3均有GD 合并T1DM，患者2入院时伴有典型的三多一少症状，而患者3入院时则表现为酮症的消化道症状，提示需要重视对T1DM 患者进行甲状腺抗体筛查。本文病例较少，不具有普遍性。在冯凭等[10]报道的11例APS病例中, GD∶HT为9∶2, 2例HT为无症状。提示APS中GD患者较HT患者更多，且后者起病更隐匿，需重视抗体检测。

2.3 防治

现阶段并没有针对APS的预防措施和策略。目前认为早期的自身免疫相关抗体筛查对延缓腺体功能衰竭具有积极的意义[11]。例如肾上腺皮质功能、胰岛功能、甲状腺功能以及性腺功能相关抗体等。除此之外，对单个腺体疾病患者的定期随访、家族筛查也是有效措施[12]。

APS的治疗主要是针对累及的内分泌腺体给予激素替代治疗，对于非内分泌腺体予以对症治疗。在APS Ⅱ型中, AD合并T1DM的患者在行糖皮质激素替代治疗时，应警惕血糖升高甚至诱发DKA可能; 如果患者同时有肾上腺皮质及甲状腺功能减退时，应当在补充糖皮质激素后再补充甲状腺素，否则可能诱发肾上腺危象[11]。此外，在糖尿病患者治疗过程中出现胰岛素用量降低但反复低血糖的情况，需考虑是否合并甲状腺功能减退或存在糖皮质激素分泌不足的可能，应及时行相应的激素功能测定。APS长期治疗目标是预防性治疗与这些疾病相关的潜在自身免疫疾病。迄今为止，相关研究并没有改变疾病的进展，仍需展望新的方法。

综上所述，本文创新性的列举了3例起病原因各不相同的APS，这些病例病程中受到影响的内分泌腺体也并不一样，治疗更是存在个体化差

异，由此能极大提高临床对APS的认知，并在临床诊疗中能够早期诊断及干预治疗。