多沙普仑对比尼可刹米治疗COPD合并呼吸衰竭患者临床疗效

严 鹏，李 欣，齐连振，代兆华

0 引 言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以吸入有害物质后促发气道炎症反应继而引起不完全可逆性气流受限的一类疾病，主要临床表现为逐年加重的咳嗽咳痰和呼吸困难症状；常见体征为呼吸音减低、呼气相时间延长和哮鸣音[1-2]。病情严重患者可并发体重下降、气胸、频发的急性心力衰竭，右心衰竭和急性或慢性呼吸衰竭，其中呼吸衰竭是导致COPD患者死亡的主要原因[3]。肺表面活性蛋白(surfactant protein D,SP-D)和Clara细胞分泌蛋白(clara cell secretory 16-KD protein，CC16)为肺泡表面活性物质重要构成部分，SP-D是胶原凝集素蛋白家族成员之一，具有抑制病毒感染、抗炎、抗氧化应激的作用，CC16主要由Clara细胞分泌，具有抗炎、抗纤维化、调节免疫的作用，研究发现，CC16、SP-D在COPD患者血清表达水平明显增加，且两者与COPD疾病的发生发展、严重程度相关[4-5]。尼可刹米和多沙普仑均为临床常用呼吸兴奋剂，尼可刹米主要通过提高呼吸中枢对二氧化碳敏感性而加深加快呼吸作用，改善患者氧合；而多沙普仑可通过兴奋呼吸中枢以及刺激颈动脉化学感受器增加患者潮气量，提高患者氧饱和度，改善患者呼吸功能，目前研究证实多沙普仑治疗COPD合并呼吸衰竭患者具有良好效果[6]，但目前相关指南并未明确COPD合并呼吸衰竭呼吸兴奋剂使用的种类规定，且具体对SP-D和CC16的影响研究较少。因此本研究旨在观察多沙普仑治疗COPD合并呼吸衰竭患者疗效，同时观察患者血清SP-D、CC16表达情况，进一步完善多沙普仑临床应用理论基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年12月-2017年10月我院收治的194例COPD合并呼吸衰竭患者。纳入标准：①患者具有咳嗽、咳痰以及气短等症状；②影像学检查结果确认肺部病变；③根据《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[7]明确诊断为COPD合并呼吸衰竭；④意识清楚，有一定咳痰能力；⑤pH 7.30～7.35，PCO245～65 mmHg；⑥血流动力学稳定。排除标准：①患有严重心脏疾病，包括心功能衰竭、严重心律失常影响循环等；②精神状态不能配合或有认知功能障碍者；③糖尿病、免疫性疾病患者；④正在参与其他临床试验者；⑤患者存在多沙普仑、尼可刹米禁忌证。采用随机数字表法将患者分为多沙普仑组和尼可刹米组，每组各97例；其中多沙普仑组男65例，女32例，年龄48～82岁，平均年龄(64.75±5.12)岁，病程1.30～5.01年，平均(2.62±0.57)年；尼可刹米组男67例，女30例，年龄49～85岁，平均年龄(63.27±5.36)岁，病程1.21～6.24年，平均(2.57±0.68)年。2组患者一般资料比较无意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准(批准号:20160511)，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法2组患者入院后完善相关检查，明确诊断后给予低流量吸氧改善氧合状态，根据患者是否存在感染、电解质紊乱等给予相应的治疗。给予止咳化痰药物改善患者咳嗽、咳痰症状。通气模式为S/T通气模式。 具体参数如下：呼气正压(EPAP)1.47～2.94 mmHg，吸气正压(IPAP)4.41～5.88 mmHg，每5分钟增加1.47～2.94 mmHg，前3 d每日累计使用时间>15 h，以后每日累计时长>12 h，疗程为7 d，呼吸机采用美国伟康公司提供的Vision无创呼吸机。在以上常规治疗的基础上，尼可刹米组患者给予尼可刹米(江苏朗欧药业有限公司，国药准字H32022153)静脉滴注，0.375 g/次，1次/d，每次静脉滴注时间持续4 h，7 d为一疗程，3 d后减半，再3 d后停用；而多沙普仑组在常规治疗的基础上，给予多沙普仑(辅仁药业集团有限公司，国药准字H20068166)静脉滴注，0.2 g/次，1次/d，连续使用3天后剂量减半，再3 d后停用，7 d为一疗程。患者出院后进行同等强度和同等频次的呼吸康复训练，并出院后1、3、6个月对患者进行6 min步行试验。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效评估治疗一个疗程后对患者治疗疗效进行评估，疗效分为显效、有效、无效三级[8]。如患者咳嗽咳痰以及呼吸困难等临床症状消失，肺部听诊无湿罗音以及哮鸣音，则为显效；如患者咳嗽咳痰以及呼吸困难等症状有所减轻则为有效；如患者症状无改善或者加重，则为无效。治疗总有效率=(显效人数+有效人数)/总人数×100%。统计2组患者临床转归情况，蛀牙包括患者死亡例数和有创机械通气情况。

1.3.2 血气指标分别于治疗前和治疗后抽取患者动脉血进行血气分析，测定指标包括动脉血氧分压(PaO2)、氧合指数(OI)及动脉二氧化碳(PaCO2)，仪器采用瑞士COMPACT3全自动血气分析仪。

1.3.3 6 min步行距离以及生活质量比较出院后1、3、6个月对患者进行6 min步行试验(6MWT)[9]，试验在长30 m的直走廊里进行，然后在走廊里来回行走，避免外界干扰，并嘱患者尽最大可能行走，记录在6 min内走完能完成的最远距离。运动试验前及运动后，监测生命体征，试验过程中只要患者出现不适的症状，就立即停止试验。治疗前后对患者生活质量进行评估，生活质量评估采用百分制评分办法，即患者根据自身病情对自己生活影响进行评分[10]，0分为完全没有影响，100分为影响极大，分数越高则患者生活质量越低。

1.3.4 血清SP-D与CC16蛋白水平治疗前后采集患者外周静脉血，血液标本采用离心机离心5 min，离心条件为3000 r/min，离心半径为15 cm，取血清进行冷冻保存待检(保存在-70 ℃条件下)，采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定患者血清中SP-D与CC16含量。试剂盒购自上海联科生物科技有限公司，所有检测操作均严格按试剂盒说明书进行操作检测。

1.3.5 不良反应观察记录2组患者不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 临床疗效对比多沙普仑组治疗总有效率(94.84%)明显高于尼可刹米组(75.25%)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 入组COPD合并呼吸衰竭患者临床疗效比较[n(%)]

2.2 血气分析对比治疗前2组患者PaO2、PaCO2、OI差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组患者PaO2、OI较治疗前升高(P<0.01)，PaCO2较治疗前降低(P<0.01)，且多沙普仑组变化水平高于尼可刹米组(P<0.01)，见表2。

表2 入组COPD合并呼吸衰竭患者血气分析对比

2.3 6 min步行距离以及生活质量对比2组患者随着出院时间增加，6 min步行距离增加、生活质量评分降低(P<0.001)；多沙普仑组出院后3、6个月6 min步行距离高于尼可刹米组、生活质量评分低于尼可刹米组(P<0.001)；同时2组之间6 min步行距离和生活质量评分不同时间点改变趋势存在差异(P<0.001)；重复测量方差分析结果见表3。

表3 入组COPD合并呼吸衰竭患者6 min步行距离以及生活质量评分比较

2.4 血清SP-D与CC16水平比较治疗前，2组患者血清SP-D与CC16水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗1个疗程后2组患者血清SP-D降低、CC16升高，并且多沙普仑组SP-D低于尼可刹米组(P<0.01)，而CC16水平高于尼可刹米组(P<0.01)，见表4。

表4 入组COPD合并呼吸衰竭患者血清SP-D与CC16水平比较

2.5 转归情况比较多沙普仑组97例患者中出院91例，尼可刹米组97例患者中出院71例。多沙普仑组改有创通气4例，尼可刹米组改有创通气23例，组间有创通气比例比较差异有统计学意义(P<0.05)。多沙普仑组死亡2例，尼可刹米组死亡3例，组间病死率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.6 不良反应比较多沙普仑组不良反应发生率为13.14%，尼可刹米组为16.49%，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 入组COPD合并呼吸衰竭患者不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

COPD是多种呼吸系统疾病的慢性阶段，主要临床症状表现为咳嗽咳痰、气急和呼气性呼吸困难，临床诊断主要依靠肺功能检查，在排除其他疾病的情况下，一秒率(FEV1/FVC)<0.7是确诊COPD的主要诊断依据。近年来，随着空气污染、抽烟人群和人口老年化的加重，呼吸道疾病的发病率越来越高，患者反复肺部感染致使肺组织发生结构重塑，进一步加重呼吸道管腔狭窄，使肺组织通气功能降低，导致呼吸衰竭[3, 11]。目前COPD合并呼吸衰竭的主要治疗方式有抗感染治疗、扩张支气管治疗和机械通气治疗等，达到改善呼吸道通气功能、改善气道炎症状态的目的。

呼吸兴奋剂属于属于中枢兴奋药，主要通过直接兴奋延髓呼吸中枢，刺激颈动脉和主动脉体，枢达到加深加快呼吸频率，增加通气量的作用。目前COPD合并呼吸衰竭的临床药物治疗多使用呼吸兴奋剂如尼可刹米、多沙普仑等。尼可刹米主要通过提高呼吸中枢对二氧化碳敏感性而加深加快呼吸作用，改善患者氧合，而对大脑和脊髓的兴奋性较低，不会导致患者惊厥。多沙普仑可作用于延髓呼吸中枢以及血管运动中枢，通过兴奋呼吸中枢以及刺激颈动脉化学感受器增加患者潮气量，提高患者氧饱和度，改善患者呼吸功能，具有快速改善患者呼吸衰竭的作用[12]，两者对COPD合并呼吸衰竭患者均有一定治疗作用。谭熙等[13]对80例COPD合并呼吸衰竭患者的研究发现，多沙普仑可显著增加患者的呼吸频率，尼可刹米可明显改善了患者的血气指标，两者均具有较高的临床应用价值。但目前相关指南并未明确COPD合并呼吸衰竭呼吸兴奋剂使用的种类规定。本文旨在探讨多沙普仑对比尼可刹米对COPD合并呼吸衰竭患者的疗效。

本研究结果显示，多沙普仑组患者治疗有效率明显高于尼可刹米组，并且治疗一个疗程后，2组患者血气分析指标均优于治疗前，表明2种治疗方案对COPD合并呼吸衰竭均有一定疗效，但组间相比，多沙普仑组患者明显优于尼可刹米组，提示多沙普仑治疗COPD合并呼吸衰竭患者较尼可刹米效果更明显，与谭熙等[13]报道的多沙普仑联合双水平正压通气(Bi-level positive airway pressure, BiPAP)治疗较BiPAP联合尼可刹米治疗COPD合并呼吸衰竭的临床疗效更佳,能够有效改善患者，血气指标，继而改善临床转归相一致。进一步对患者出院后1、3、6个月的6 min步行距离和生活质量评分研究显示，多沙普仑组的3、6个月6 min步行距离明显高于尼可刹米组(P<0.05)，生活质量评分明显低于尼可刹米组，且2组均优于治疗前(P<0.05)。这表明多沙普仑治疗COPD合并呼吸衰竭患者远期恢复情况优于尼可刹米，不仅提高治疗有效率，还可提高患者生活质量。提示，多沙普仑除了可兴奋呼吸中枢外，还可对膈肌产生正性肌力作用，从而缓解呼吸肌疲劳，改善临床症状，进而提高临床和生活质量。

相关研究表明，SP-D和CC16与COPD的发病炎症程度有一定关系。SP-D为克拉克细胞以及肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌的脂质蛋白混合物，可维持肺泡表面张力避免肺水肿发生，并具有抑制炎症、协助清除病原体等功能。Takahashi等[14]研究表明COPD患者血清SP-D明显高于正常人，COPD患者血清SP-D水平与患者预后相关。CC16为人体内的一种抗炎蛋白，由克拉克细胞合成分泌，不仅可通过抑制中性细胞表达减轻炎症反应，而且能够通过保护纤毛上皮细胞的摆动能力,抑制氧化应激性反应,进而保护呼吸道上皮组织[15]。本研究结果显示，治疗后2组患者血清SP-D低于治疗前(P<0.05)，并且多沙普仑组明显低于尼可刹米组(P<0.05)，而CC16水平均高于治疗前(P<0.05)，并且多沙普仑组高于尼可刹米组(P<0.05)，这表明多沙普仑可治疗COPD合并呼吸衰竭可有效降低SP-D、提高CCL16表达，并可有效抑制肺部炎性反应，维持肺泡稳定性，减轻肺上皮细胞损伤，利于患者康复，且研究表明[16]，COPD患者主要发病机制为气道慢性炎症，多沙普仑具有正性肌力作用，可缓解呼吸肌疲劳，提高肺泡通气量，提高呼吸效率，促进炎性膈肌恢复正常，同时能够改善骨骼肌蛋白酶体途径及能量代谢紊乱，改善肺部炎症状态，从而降低SP-D等促炎因子的释放，从而提高患者生活质量。因此，可以推测多沙普仑可通过刺激患者呼吸中枢，促进呼吸功能，改善肺组织氧合状态和血缺氧状态，缓轻肺部氧化应激，通过降低过氧化氢、基质金属蛋白酶等氧化应激产物的释放，从而减轻对呼吸道和肺部组织的损害作用，改善肺部炎症状态，促使促炎因子SP-D降低、CC16表达升高[17]。黄曼等[18]通过临床研究证实多沙普仑联合双水平气道正压通气能够有效改善COPD伴呼吸衰竭患者呼吸功能，缓解气道炎症反应。此外，2组间有创通气比例差异存在统计学意义(P<0.05)，2组间病死率差异无统计学意义(P>0.05)，表明多沙普仑组患者的临床转归优于尼可刹米组。多沙普仑组不良反应发生率为13.14%，尼可刹米组不良反应发生率为16.49%(P>0.05)，这表明多沙普仑治疗COPD合并呼吸衰竭患者疗效佳，能够改善患者临床结局，且安全性较好。临床发现，尼可刹米的安全剂量范围较窄，因此容易发生严重不良反应，因此，在临床应用中应监测患者的临床指标和生命体征。

综上所述，多沙普仑较尼可刹米治疗COPD合并呼吸衰竭患者临床疗效更加明确，能够有效的改善PaO2、PaCO2和生活质量，降低SP-D水平，促进CCL16表达，安全可靠，具有一定临床应用价值。