奥拉帕利联合奈达铂腹腔热灌注化疗治疗上皮性卵巢癌疗效观察

张晶晶，岳丽娟，王 莹，朱宏财，胡 勇

(1.汉中市中心医院肿瘤内科，陕西 汉中 723000；2.汉中市中心医院放疗科，陕西 汉中 723000)

上皮性卵巢癌(Epithelial ovarian cancer，EOC)是一种常见妇科恶性肿瘤，占所有卵巢癌的60%～80%。因早期缺乏典型临床表现，70%以上EOC患者发现时已达晚期。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂的出现以及PARP抑制剂与其他抗癌药物联合应用为EOC的治疗提供了更多可研究方向。目前针对原发性晚期EOC的治疗方法比较成熟，主要是肿瘤细胞减灭术联合以铂类为主的化疗，而对复发性EOC的治疗仍存在争议。患者在初级治疗后，虽可能达到完全缓解，但复发率仍高居不下，远期生存率仍得不到有效改善。国内外多项研究[1-3]表明，应用PARP抑制剂奥拉帕利治疗的患者，其无进展生存期(PFS)有显著改善，但在远期随访数据中总体生存率并未提高。在BRCA1/2突变的铂敏感复发卵巢癌研究中，我国自主研发的PARP抑制剂氟唑帕利取得了良好效果，但尚缺乏随机对照研究结果。美国国家癌症研究所进行了一项关于肿瘤减灭术联合腹腔热灌注化疗(Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)的研究，但样本量过少，数据有效性不足。这类治疗尚需更大规模的研究，以便更好地评估其应用价值。因此，PARP抑制剂在卵巢癌治疗中仍具有广阔应用前景，但还需更多临床试验及数据支持。鉴于此，本研究观察奥拉帕利联合HIPEC治疗EOC的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2015年1月至2019年1月收治的EOC患者54例随机分为观察组和对照组，每组27例。病例纳入标准：①病理诊断确诊为EOC；②一线治疗后合并BRAC1/2突变或铂敏感复发化疗后的EOC患者；③生存期>3个月；④患者及家属知情且同意参与本研究。排除标准：①合并心、肝、肾功能不全者；②合并骨髓造血功能损害者；③合并糖尿病、冠心病、自身免疫性疾病或其他肿瘤疾病者。观察组年龄22～64岁，平均(47.8±2.2)岁；临床分期Ⅲ期20例，Ⅳ期7例。对照组年龄21～62岁，平均(46.9±1.2)岁；临床分期Ⅲ期19例，Ⅳ期8例。两组患者年龄、临床分期比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。

1.2 治疗方法 两组均采用全身化疗治疗，具体方法为：第1天紫杉醇(批号：H20083957)135 mg/m2静脉滴注；第2天卡铂(批号：H10920028)静脉滴注[曲线下面积(AUC)=5)]。21 d为1个周期，共6个周期。

1.2.1 对照组：在6周期全身静脉化疗结束，应用奈达铂(批号：H20050563)腹腔热灌注化疗维持治疗。具体方法为：腹腔热灌注奈达铂，剂量为70 mg/m2。灌注前建立人工腹水，以0.9%氯化钠溶液1.5 L与药物均匀混合。21 d为1个周期，共2个周期。

1.2.2 观察组：在对照组基础上联合PARP抑制剂维持治疗。具体方法为：经化疗评估疗效达到部分缓解(PR)、完全缓解(CR)后，给予奥拉帕利片(批号：H20180049)维持治疗，每次口服300 mg，2次/d。共2个周期(化疗结束8周内)。

1.3 观察指标 ①观察并记录两组患者治疗前后血清肿瘤标志物糖类抗原125(CA125)、血清人附睾蛋白4(HE4)水平及白细胞(WBC)计数。治疗前和治疗6个周期后，采集两组患者静脉血5 ml，采用CA125、HE4试剂盒(批号：52612400、47818800，罗氏公司)进行定量检测。②观察并记录两组患者治疗6个周期后的疗效。采用实体肿瘤疗效评价临床疗效[4-5]。CR指所有病灶消失；PR指基线病灶长径总和缩小>30%；疾病稳定(SD)指基线病灶长径总和缩小<30%或增加<20%；疾病进展(PD)指基线病灶长径总和增加>20%。有效率=(CR+PR)例数/总例数×100%。③治疗后对两组患者进行3年随访，记录两组患者远期生存率。④记录听力异常、肾功能不全、腹膜炎、骨髓抑制和脱发等不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后CA125、HE4水平及WBC计数比较 见表1。治疗前两组患者CA125、HE4水平及WBC计数比较无统计学差异(均P>0.05)。治疗后观察组CA125、HE4水平均低于对照组(均P<0.05)。

表1 两组患者治疗前后CA125、HE4水平及WBC计数比较

2.2 两组患者近期疗效比较 见表2。观察组患者近期有效率高于对照组(χ2=9.826，P=0.002)。

表2 两组患者近期疗效比较[例(%)]

2.3 两组患者不良反应发生情况比较 见表3。两组患者不良反应发生情况比较无统计学差异(均P>0.05)。

表3 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

2.4 两组患者远期生存情况比较 见表4。两组患者1年生存率比较无统计学差异(P>0.05)，观察组患者2年和3年生存率高于对照组(均P<0.05)。

表4 两组患者远期生存情况比较[例(%)]

3 讨 论

对于晚期EOC患者的治疗，控制恶性腹水进展成为最大难题，传统治疗主要以穿刺引流缓解症状，但临床控制效果不理想，且易引发其他并发症[6-7]。HIPEC联合局部化疗与热效应可产生协同效果，注入腹腔化疗药物后能增加病灶药物浓度，提高局部药物吸收率，提高肿瘤敏感度，增强药物化疗效果，是主要的辅助治疗手段，同时对恶性腹水有一定治疗效果[8-9]。HIPEC在晚期卵巢癌中的应用虽晚，但已有临床研究表明晚期在上皮性卵巢癌及复发性卵巢癌中联合应用HIPEC是安全有效的治疗模式。然而，目前HIPEC在我国的应用尚处于初级阶段，还需更多的临床医生去推广应用，使HIPEC在晚期卵巢癌的治疗中为患者提供更佳的治疗模式[10-11]。

本研究显示，治疗前两组患者血清CA125、HE4水平比较无统计学差异，化疗后两组患者上述指标有所降低，且观察组低于对照组。这说明在治疗过程中，血清CA125、HE4分子可能与腹腔灌注化疗联合PARP抑制剂治疗EOC的机制有关，可确定CA125和HE4在EOC的临床诊断和病情监测中具有重要作用。马书丽等[12]研究表明，EOC患者存在CA125和HE4的高水平表达，虽然具体机制不明，但已证实HE4具备成为早期筛查卵巢癌重要指标的潜力。此前已有研究[13]指出，单纯通过CA125对卵巢癌进行早期筛查诊断的临床价值有限。上述两项研究结果与本研究中CA125、HE4联合检测结果基本相符。关于CA125与HE4灵敏度差异较大的原因，推测应与癌症分期有关。

本研究中，两组患者肾功能不全、骨髓抑制、听力异常、腹膜炎、脱发等发生率比较均无统计学差异。究其原因，奈达铂具有较好的水溶性，通过腹腔热灌注疗法能减少奈达铂大量进入外周血液循环，病灶周围的药物浓度提高，从而降低外周血中的药物浓度[14-15]。刘欣等[16]研究发现，HIPEC的热效应对腹膜及腹腔脏器有一定刺激，因此有极少数患者会出现轻微腹胀、腹痛等症状，此外并无严重的HIPEC并发症或肾脏损伤，与常规化疗患者相比，HIPEC降低不良反应症状发生率更加显著。观察组患者近期有效率高于对照组，说明HIPEC结合奥拉帕利可有效提高客观缓解率，提升近期治疗效果。丁平安等[17]研究指出，客观缓解率方面的数据敏感度更高，但其结果与本研究基本相符。究其原因，可能是HIPEC联合奥拉帕利更具选择性，对正常细胞的损伤减少，患者不良反应大幅减少，因此近期治疗效果明显。本研究在化疗后对所有患者进行3年随访，结果显示观察组患者2年和3年生存率均明显高于对照组，但两组患者1年生存率比较无统计学差异，说明HIPEC联合奥拉帕利能改善化疗后患者的远期生存率[18-20]，提示HIPEC联合PARP抑制剂能有效控制疾病进展，有助于延长患者生存时间。

综上所述，奥拉帕利联合HIPEC能提高EOC患者近期及远期疗效，且不良反应发生率无明显升高。本研究的不足之处在于样本量较少，后续还需增加样本量进行更深入的研究。