血清BDNF水平及BDNFVal66Met基因多态性与冠心病患者合并抑郁症状关系的Meta分析

莫丽娇 陈丽丽 陈海霞

冠心病是由冠状动脉管腔狭窄或闭塞、血供减少等所致的心脏器质性病变[1]。而抑郁症状与冠心病有着高度并存的关系[2]，冠心病患者抑郁症状发生概率是正常人群的3倍左右[3-5]。然而，冠心病患者合并抑郁症状的具体机制尚不清楚，也无明确的生物学指标，因此探究其机制及可能的生物学标志物对预测冠心病患者发生抑郁症状有着重要意义。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神经营养家族的重要成员之一，广泛分布于调节情绪和认知的关键区域，包括海马、新皮质、杏仁核、小脑和下丘脑[6]。有研究表明，BDNF水平降低能导致抑郁症状的发生，可能与其能够引发神经细胞改变有关[7-9]。此外，BDNF Val66Met基因多态性与冠心病以及抑郁症状的遗传易感性也有关联[10-12]。为此，本研究运用Meta分析，对血清BDNF水平及BDNF Val66Met基因多态性与冠心病患者合并抑郁症状的相关性进行分析，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 文献检索计算机检索 中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库和维普中文科技期刊全文数据库、PubMed、Medline、Web of Science、Cochrane Library、EM－base。中文检索词：冠心病，脑源性神经营养因子或BDNF，抑郁。英文检索词：coronary heart disease,brainderived neurotrophic factor或BDNF,depression。各数据库的检索时间均为建库至2020年11月10日。检索时根据文献的标题、摘要和关键词进行初筛，通过阅读全文进行复筛。

1.2 文献选择标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究类型：检测血清BDNF水平和（或）BDNF Val66Met基因多态性并对患者抑郁症状进行评估的病例对照或队列研究；（2）研究对象：确诊为冠心病，且未提示合并抑郁症状的患者，所有患者均通过抑郁量表进行评估。（3）结局指标：冠心病患者或冠心病患者经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）术后的血清BDNF水平，冠心病患者经PCI前后的汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分以及BDNF Val66Met基因型。

1.2.2 排除标准 （1）重复发表或重复发表数据的文献；（2）数据不完整或无法提取数据的文献；（3）动物实验相关的文献；（4）综述、会议论文和个案报道。

1.3 文献筛选与数据提取 两名研究者对符合纳入及排除标准的文献进行独立筛选，之后进行交叉核对检查，若出现分歧，由双方讨论或第三方进行评定。若出现不能获取全文或文献数据不全的情况时，应与通信作者联系获得相关信息。根据纳入和排除标准，对符合的文献进行数据提取，包括（1）文献的基本信息：第一作者、发表年份等；（2）研究设计信息：研究对象、样本总量、基因型及各基因型样本量、结局指标等。

1.4 质量评价 使用纽卡斯尔-渥太华（Newcastle-ottawa，NOS）量表，从人群选择、可比性、暴露和结局等3个部分进行质量评价，总分为9分，低、中、高质量文献评分分别为0～3分、3～6分、≥7分。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件，二分类变量结局指标采用OR作为效应量，连续性变量结局指标采用MD作为效应量，并计算95%CI。用χ2检验和I2检验确定各研究间是否存在异质性，若P≥0.1，I2≤50%，则提示各研究间异质性不明显，采用固定效应模型；若P＜0.1，I2＞50%，则提示各研究间异质性较大，采用随机效应模型。敏感性分析采用每次去除1个文献后再重新进行统计，观察异质性和结果是否发现改变。

2 结果

2.1 文献筛选结果 数据库检索获得文献89篇，剔除重复发表、综述、会议论文、个案报道后，得到文献63篇，按照文献标题、关键词和摘要初筛后，得到文献12篇，根据纳入和排除标准，通过阅读全文复筛，最终纳入文献10篇[7，13-21]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征及质量评价 纳入的10篇文献涉及病例总数为2 093例，其中冠心病患者合并抑郁症状797例（抑郁组），冠心病患者未合并抑郁症状1 296例（非抑郁组）。4篇文献提到了冠心病患者血清BDNF水平，3篇文献提到了冠心病患者PCI术后的血清BDNF水平，3篇文献提到了冠心病患者PCI术前后的HAMD评分，3篇文献提到了BDNF Val66Met基因型。10篇文献中，NOS评分≥7的高质量文献有5篇，其余5篇为中质量文献。见表1。

表1 纳入文献的基本特征及质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 抑郁组与非抑郁组血清BDNF水平比较 4篇文献报道血清BDNF水平，涉及受试者496例，抑郁组205例，非抑郁组291例。异质性检验显示，I2=98%，P＜0.01，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，抑郁组患者血清BDNF水平低于非抑郁组，差异有统计学意义（MD=-2.09，95%CI：-3.84～-0.34，P＜0.05），见图 2。

图2 抑郁组与非抑郁组血清脑源性神经营养因子（BDNF）水平比较的森林图

2.3.2 抑郁组与非抑郁组PCI术后血清BDNF水平比较3篇文献报道PCI术后血清BDNF水平，涉及受试者356例，抑郁组136例，非抑郁组220例。异质性检验显示，I2=0，P＜0.05，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，抑郁组患者PCI术后血清BDNF水平低于非抑郁组，差异有统计学意义（MD=-7.86，95%CI：-8.45～-7.28，P＜0.01），见图 3。

图3 抑郁组与非抑郁组经皮冠状动脉介入（PCI）术后血清脑源性神经营养因子（BDNF）水平比较的森林图

2.3.3 抑郁组与非抑郁组PCI术前及术后HAMD评分比较 3篇文献共涉及受试者356例，抑郁组136例，非抑郁组220例。异质性检验分别显示，术前I2=0，P＞0.05，术后I2=37%，P＞0.05，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者PCI术前HAMD评分差异无统计学意义（MD=0.08，95%CI：-0.11～0.27，P ＞0.05），PCI术后HAMD评分抑郁组高于非抑郁组，差异有统计学意义（MD=23.04，95%CI：21.82～24.27，P＜0.01），见图 4。

图4 抑郁组与非抑郁组经皮冠状动脉介入（PCI）术前及术后汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分比较的森林图

2.3.4 BDNF Val66Met各基因型与冠心病合并抑郁症状的关系 VV基因型3篇共涉及受试者1 241例，抑郁组456例，非抑郁组785例。异质性检验显示，I2=88%，P＜0.01，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，抑郁组出现VV基因型频率低于非抑郁组，差异有统计学意义（OR=0.23，95%CI：0.06～0.96，P＜0.05）。VM 基因型3篇文献共涉及受试者1 241例，抑郁组456例，非抑郁组785例。异质性检验显示，I2=30%，P＞0.05，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者VM基因型差异无统计学意义（OR=1.26，95%CI：1.00～1.59，P=0.05）。MM基因型3篇文献共涉及受试者1 241例，抑郁组456例，非抑郁组785例。异质性检验显示，I2=83%，P＜0.01，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者MM基因型差异无统计学意义（OR=2.32，95%CI：0.87～6.18，P ＞0.05），见图5。

图5 脑源性神经营养因子（BDNF）Val66Met各基因型与冠心病合并抑郁症状关系的森林图

2.3.5 敏感性分析 对上述分析结果进行敏感性分析，通过每次去除1个文献后再重新进行统计，发现观察指标变化不明显，故认为本研究结果较为可信。

3 讨论

BDNF是一种神经营养蛋白，目前已知血液中BDNF的水平关系到大脑中BDNF的水平[22]，并且大量研究表明其与抑郁症状有着密切联系。Brunoni等[23]的Meta分析表明抗抑郁药物治疗后BDNF水平显著升高。在几项心血管的研究中表明，BDNF在非神经元细胞中合成与释放，并与冠状动脉发育、血管生成、心肌细胞存活、血管生长、血管平滑肌细胞迁移以及血运重建有关[24-26]。BDNF基因是编码神经营养因子的重要编码基因，其编码的蛋白为pro-BDNF，在蛋白酶催化裂解的作用下形成成熟的BDNF[21]。目前有研究证明，BDNF Val66Met基因多态性虽然不影响成熟BDNF的功能，但其M等位基因会影响细胞内运输和包装pro-BDNF[27]。多项研究表明，MM基因型和携带M等位基因的急性冠状动脉综合征患者更容易合并抑郁[19-21]。

本次研究结果显示，在冠心病合并抑郁症状的患者中血清BDNF水平明显低于冠心病不合并抑郁症状患者，说明血清BDNF可能可用于预测冠心病患者是否合并抑郁症状。但BDNF Val66Met基因多态性结果却与之前报道不一致[19-21]，通过Meta分析仅发现冠心病合并抑郁症状患者VV基因型（野生型基因）明显低于冠心病不合并抑郁症状患者，但MM基因型（突变型基因）差异无统计学意义，无法说明MM基因型的冠心病患者更容易合并抑郁症状，因此，BDNF Val66Met基因多态性与冠心病合并抑郁症状的相关性有待进一步验证。

冠心病患者PCI术后发生抑郁症状的概率较高，为30%～40%，而抑郁症状又增加了心脏不良事件[16-17]。因此，本研究针对PCI术后血清BDNF水平以及HAMD评分进行了分析。结果显示，PCI术后冠心病合并抑郁症状患者血清BDNF水平明显低于冠心病不合并抑郁症状患者，而HAMD评分明显高于冠心病不合并抑郁症状患者，说明血清BDNF与PCI术后冠心病患者发生抑郁症状密切相关。

但是，本研究仍存在一些不足之处：（1）针对每项分析所涉及的文献数量过少，样本量也较少，可能会降低本次研究的检验效能；（2）基因型研究可能还受到其他因素影响，如种族、年龄、性别等，但由于纳入研究无法对这些因素进行逐个分析。因此，后续应进一步扩大样本量，以进一步确定血清BDNF水平以及BDNF Val66Met基因多态性与冠心病合并抑郁症状的相关性。

综上所述，血清BDNF可能是预测冠心病患者是否合并抑郁症状的生物标志物，并且与PCI术后冠心病患者发生抑郁密切相关，但本次研究不能证明BDNF Val66Met基因多态性与冠心病合并抑郁症有关。因此，希望今后有更多团队和研究能对血清BDNF水平的预测价值进行进一步研究，以期能提供更多更全面、更准确的数据证实BDNF Val66Met基因多态性与冠心病合并抑郁症状的相关性。