脑卒中急性期并发深静脉血栓危险因素的Meta分析

吴立萍 谢长清

(首都医科大学附属友谊医院心血管中心，北京 100050)

脑卒中起病急、并发症多，居民疾病死亡原因为我国位于首位[1]、发达国家位于第3位[2]，可分为急性期、康复期和恢复期3个阶段[3]。深静脉血栓(Deep vein thrombosis,DVT)是其急性期最常见的严重并发症之一[4-5]。研究[5-7]表明，脑卒中后2～7 d为DVT发生的高峰期，3周内其发生率可高达40%，并可引发致命的肺动脉栓塞[5,8-9]。因此，为明确脑卒中急性期并发DVT的高危因素，采用Meta分析危险因素，以期为临床早期识别和预防措施的制定提供依据。

1 资料与方法

1.1文献纳入或排除标准 纳入标准：(1)中文或英文公开发表的文章。(2)年龄≥18周岁。(3)脑卒中急性期合并DVT的患者。(4)文献报道中有危险因素。(5)原始数据提供优势比(OR)和95%CI，或可以计算出OR和95%CI。(6)研究设计为队列研究或病例对照研究。排除标准：(1)综述、病例报告、会议论文、学位论文、重复发表或未公开发表的文献。(2)无法获取全文、数据信息不完整或文献质量低的文献。(3)研究对象为特殊人群(如ICU、外科手术治疗)的文献。

1.2文献检索策略 计算机检索数据库The Cochrane Library、PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)和维普数据库(VIP)。检索时限为建库至2019年7月。采用主题词与自由词相结合的检索方式，通过反复预检索最终确立中文检索策略：(“脑卒中OR卒中OR脑梗死OR脑梗塞OR脑出血OR脑溢血”)AND(“静脉血栓栓塞OR深静脉血栓”)AND(“*因素”)；英文检索策略：(“stroke OR cerebral infarction OR intracranial hemorrhage OR intracranial haemorrhage OR cerebral hemorrhage OR cerebral haemorrhage OR intracerebral hemorrhage OR intracerebral haemorrhage”)AND(“venous thromboembolism OR deep venous thrombosis OR deep vein thrombosis”)AND(“risk OR risk factor OR influencing factor OR relevant factor OR correlate factor OR pathogenetic factor”)。同时辅以手工检索法、文献追溯法以收集更多文献。

1.3文献筛选及资料提取 经专家咨询及反复讨论确定Meta分析数据提取表，资料提取内容包括第一作者、发表年份、研究设计、研究地区、总样本量、病例组及对照组例数、DVT发生率、DVT诊断方法、危险因素和文献质量评分。由2名评价员对文献进行筛选、信息提取、交叉核对，分歧讨论解决或咨询第三方意见。

1.4文献质量评价 采用美国卫生保健质量和研究机构(Agency for healthcare research and quality，AHRQ)推荐的纽卡斯尔-渥太华量表(The newcastle-ottawa scale，NOS)评价文献质量[10]。该量表主要是对队列研究和病例对照研究进行质量评价，具体包括研究人群选择(4个条目，满分4分)、组间可比性(1个条目，满分2分)、暴露因素或结果测量(3个条目，满分3分) 3个类别8个条目，总分越高说明该文献质量越好。评价完成后，由2名评价员交叉核对评价结果，意见分歧时，与第3名研究人员谈论后决定。

1.5统计学方法 采用 RevMan 5.3 软件对数据进行分析。二分类变量采用比值比(OR)为效应统计量，连续性变量选择均数差(MD)，区间估计用95%CI表示。采用I2检验进行异质性分析，若异质性检验I2≤ 50%，提示研究间具有同质性，采用固定效应模型进行合并分析；若I2>50%，提示研究间具有异质性，使用随机效应模型进行合并分析；若I2大于90%，则放弃合并。当单个危险因素纳入文献小于3篇时，不再单独进行Meta分析。采用漏斗图评估文献发表偏倚。

2 结果

2.1文献检索结果 共检索出相关文献1 334篇(英文1 125篇，中文209篇)，经过去重、阅读题目和摘要、阅读全文，最终纳入英文7篇、中文9篇共16篇文献。文献筛选流程，见图1。

图1 文章筛选流程

2.2纳入文献的基本特征及质量评价 纳入的16篇文献中，队列研究2篇，病例对照研究14篇，总样本量8 410例，累计病例组972例(11.56%)，DVT发生率为4.3%～45.7%；文献质量评价中，13篇文献≥7分，3篇文献<7分，纳入的文献整体质量较高。纳入文献基本特征及质量评价结果，见表1。

表1 纳入文献基本特征及质量评价

2.3Meta分析结果

2.3.1Meta分析高危因素 年龄、糖尿病、高脂血症、房颤、冠心病、肺部感染、瘫痪、卧床≥3 d、入院Wells评分≥2分、出血性卒中均有统计学意义。见表2和图2。

图2 Meta分析高危因素森林图二维码

表2 Meta分析高危因素结果

2.3.2未纳入Meta分析其他因素 纳入文献中心力衰竭[15,21]、恶性肿瘤[18]、既往VTE病史[22-23]、下肢水肿[11-12]、深静脉穿刺[14,21]等因素与脑卒中急性期并发DVT的关系有相关研究，但因数据类型不同或仅有1～2篇文献报道，未进行Meta分析。

2.4发表偏倚评估及敏感性分析 将每个危险因素对应的文献逐个采用漏斗图分析其潜在的发表偏倚。以糖尿病为例，所纳入11项研究基本位于95%CI内，且分布呈倒漏斗状，提示发表偏倚较小，见图3。通过对固定效应模型和随机效应模型合并效应量的比较进行敏感性分析，发现合并效应值较接近，说明分析结果稳健可信，敏感性分析结果，见表3。

图3 危险因素糖尿病的漏斗图

表3 敏感性分析结果

3 讨论

3.1年龄≥65岁的脑卒中急性期患者并发DVT的风险增高 研究[27-28]证实，高龄是内科住院患者并发DVT的独立危险因素，年龄越大，风险越高。与老年人血管功能减退、血管内皮细胞受损加重及抗凝血系统失衡有关[11,16,28]。老年人小腿肌肉泵作用减弱，静脉血管收缩功能降低，血流速度减缓，血液在静脉丛与静脉袋内瘀滞[12]；老年人血管内皮细胞抗凝物质含量降低(如抗凝血酶Ⅲ等)，易产生促凝物质(如血管性血友病因子和纤溶酶原激活剂抑制剂-1)，导致了老年人凝血-抗凝系统不平衡[11,16,18,29]；老年人静脉血管内膜粗糙、受损、促性腺激素-激素水平易紊乱等，都会导致老年人DVT形成。因此，重点关注脑卒中急性期的高龄患者，减少“负性”因素，防止DVT发生。

3.2合并糖尿病、高脂血症、房颤、冠心病、肺部感染的患者在脑卒中急性期并发DVT的风险增高 糖尿病患者长期高血糖导致内皮细胞功能受损、血小板功能异常及凝血机制障碍有关[20,30-31]，高脂血症、房颤及冠心病不仅是诱发卒中最常见的病因，也是DVT形成的重要前驱因素[32-33]。脂质代谢紊乱易促进冠心病的发生，冠心病患者由于血管内皮受损引起血小板的黏附、聚集，促发凝血过程，两者相互影响、相互促进，更利于血栓形成。房颤患者可诱发心力衰竭的发生，在机体应激状态下，血管内皮细胞损伤逐渐加重，血管性血友病因子(vWF)合成增加，激发血小板黏附聚集、支持凝血活化，进而促进血液高凝状态的形成，诱发血栓[34-35]。脑卒中急性期由于机体处于防御平衡体系的调整状态，机体的防御能力及呼吸道免疫功能降低，易出现肺功能低下，引发肺部感染，释放的促炎物质可使静脉内皮细胞纤维蛋白原沉积，抑制纤溶和血栓调节素，从而使内皮细胞从抗凝状态转化凝血状态，引起凝血功能异常，促进DVT发生[36-37]。

3.3瘫痪、卧床≥3 d、入院Wells评分≥2、出血性卒中的脑卒中急性期患者并发DVT的风险增高 脑卒中急性期常伴不同程度的功能障碍，如运动、认知、吞咽等，其中，偏瘫是其急性期最常见的运动功能障碍[38]。研究[39]报道，脑卒中肢体瘫痪侧DVT发生率高达75%，这可能是与瘫痪侧肌力下降，患者长期处于固定体位，失去下肢肌肉泵的挤压作用，导致血流缓慢，在下肢静脉内形成涡流，激活内源性凝血系统有关[12,16,19]。此外，卒中急性期患者处于卧床状态，会引起抗利尿激素分泌及血容量减少、而血液粘稠度增加、血流速度减慢，造成血液瘀滞，这便可导致凝血因子堆积，激活凝血系统，同时又可导致静脉扩张，引起血管内损伤，促进DVT形成[11-12,16,21]；Wells评分是指南推荐的预测临床下肢DVT形成风险的一项综合性评定工具[40]，所包含的条目涵盖了症状、体征、既往DVT病史等多方面的危险因素，当评分≥2时，说明患者存在瘫痪、下肢水肿等高危因素，能直观的反映DVT形成风险。出血性卒中是脑卒中患者并发DVT的独立危险因素[18]，由于其起病急、病情重，治疗复杂(制动、脱水、止血)，其发生率甚至高于缺血型卒中[41]。而常规的DVT药物预防措施(如肝素、低分子肝素)并不适用于出血性卒中患者，即使出血风险较低也会增加其出血风险，不仅增加了DVT形成的风险，更加大了出血性卒中患者DVT预防与治疗的难度。

3.4局限性 本研究的Meta分析结果基本稳定，但仍存在以下局限性：(1)只检索了中、英文文献16篇，13篇是中国的，可能会造成其他语种文献的漏检，部分危险因素合并会产生偏倚。但本文的检索策略是经过数次反复预检索、预筛查而确定的，经过对研究策略的进一步回顾与确认，认为现有检索策略涉及的关键词及主题词是可以完全覆盖及帮助我们检索出应有的文献；同时，根据检索策略对截至日期之后的文章又进行了一次检索，结合本文文献的纳入排除标准，尚未检索到符合“脑卒中”“缺血性脑卒中”“出血性脑卒中”“静脉血栓栓塞症”“深静脉血栓形成”，研究设计为“病例对照研究或队列研究”且可提取原始数据的外文文献，检索结果仍多数为2010年前后的干预性研究，其余符合条件的文献均已纳入，故而，可以从一定程度上排除检索偏移。(2)各研究纳入人群的种族、地域、遗传因素、测量工具及卒中分型等存在差异，各研究间存在一定的异质性可能影响结果。(3)下肢水肿、深静脉穿刺等因素因合并效应量异质性较大、纳入文献数量不足未纳入研究结论中，有一定影响。今后可开展更多高质量、多中心、大样本的原始研究进行验证。

综上所述，年龄≥65岁、糖尿病、高脂血症、房颤、冠心病、肺部感染、瘫痪、卧床≥3 d、入院Wells评分≥2分、出血性卒中是脑卒中急性期并发DVT的危险因素，临床工作中要密切监测这些高危因素，并及时采取针对性干预措施，以有效预防卒中急性期DVT的发生。