肠道益生菌对老年非酒精性脂肪性肝病患者肝脏脂肪含量和认知功能的影响

张辛铜

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是环境、遗传及胰岛素抵抗等非酒精因素引起的代谢性肝损伤，临床以肝内脂肪蓄积及肝细胞脂肪变性为主要病理特征［1，2］。NAFLD 的患病率已超过25%，是我国常见的慢性肝脏疾病，随着人们生活习惯的改变及人口老龄化的到来，患病率仍呈升高趋势［3］。NAFLD 的组织学病变程度随着年龄的增大而加重，老年患者的病理变化更为严重［4］。现阶段临床尚无治疗老年NAFLD 的特效药，有研究发现，NAFLD 发病与肠道微生态环境变化有关，肠道屏障功能损伤可能加快NAFLD 的发展［5，6］。因此，改善肠道屏障功能、调节肠道微生态环境正逐渐成为治疗NAFLD 的研究方向。肠道益生菌能改善肠道微生态平衡，且具有较高的安全性，为肝损伤的长期治疗提供了新途径。基于此，该研究探讨肠道益生菌对老年NAFLD 患者肝脏脂肪含量（LFC）和认知功能的影响，为临床治疗NAFLD 提供依据，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取笔者医院2019 年5 月—2020年5 月80 例老年NAFLD 患者作为研究对象。纳入标准：（1）符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南》［7］中标准；（2）年龄≥60 岁；（3）近期未使用抗生素、免疫抑制剂、益生菌制剂等影响肠道菌群的药物；（4）近期未使用保肝药、调脂降糖药、减肥药等影响肝脏酶学的药物；（5）患者签署知情同意书。排除标准：（1）有过量饮酒史者（女性饮酒折合乙醇量＞20 g/d，男性＞30 g/d）；（2）合并全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病、药物性肝病、病毒性肝炎等能引起脂肪肝的特定疾病者；（3）近期服用肝脏毒性药物者；（4）对该研究药物过敏者；（5）精神疾病者；（6）临床资料不全者。所有患者经随机数字表法分为观察组及对照组，各40 例。2 组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2 组基线资料比较

1.2 方法2 组均参照指南给予常规治疗：纠正不良生活方式，控制体质量，指导合理饮食，减少脂肪及碳水化合物摄入；适量有氧运动，晚餐后60min进行中等强度有氧运动，30min/次，4 次/周。对照组：患者口服多烯磷脂酰胆碱胶囊（生产厂家：赛诺安万特制药有限公司，国药准字H20059010），456mg/次，3 次/d，连续治疗3 个月。观察组：多烯磷脂酰胆碱胶囊用量同对照组，患者口服双歧杆菌三联活菌胶囊（生产厂家：上海信谊药厂有限公司，国药准字S10950032），420mg/次，2 次/d，连续治疗3 个月。

1.3 观察指标（1）肝功能和血脂指标。在治疗前后于清晨2 组空腹抽取4 ml 静脉血液，经离心后去上清液备用，使用美国贝克曼库尔特公司生产AU680 全自动生化分析仪对天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）等肝功能指标及三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）等血脂指标进行检测。（2）FLC。在治疗前后抽血检查当天测定2 组FLC。患者取左侧卧位，存储肝右肾矢状切面图像后，改取平卧位，存储肝右叶肋间切面图像，使用软件对肝、肾感兴趣区灰阶强度进行测定，并计算FLC。（3）肠道屏障功能。在治疗前后使用美国BIORAD 公司生产的Model550 全自动多功能酶标仪检测2 组血清二胺氧化酶、内毒素水平。（4）认知功能。在治疗前以蒙特利尔认知评估量表（McCA）［8］、简易精神状态量表（MMSE）［9］为标准，评估2 组认知功能。

1.4 疗效判定参照《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》［10］拟定，痊愈：肝功能、血脂恢复正常；显效：ALT 下降≥40%，TG 下降≥40%，TC 下降≥20%；有效：20%≤ALT 下降＜40%，20%≤TG 下降＜40%，10%≤TC 下降＜20%；无效：肝功能及血脂未明显改变。临床治疗总有效率=（有效+显效+痊愈）/总例数×100%。

1.5 统计学方法应用SPSS 21.0 软件进行数据分析，计数资料以［例（%）］表示，组间比较采用χ2检验；计量资料采用（）表示，组间比较采用t 检验。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床疗效比较观察组临床治疗总有效率92.50%高于对照组75.00%（P＜0.05，χ2=4.501）。见表2。

表2 2 组临床疗效比较［例（%）］

2.2 2 组治疗前后肝功能指标及肝脏脂肪含量比较2 组治疗前AST、ALT、LFC 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2 组治疗后AST、ALT、LFC 水平较干预前降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组治疗前后肝功能指标及肝脏脂肪含量比较（）

表3 2 组治疗前后肝功能指标及肝脏脂肪含量比较（）

注：与该组治疗前比较，＊P＜0.05。

2.3 2 组治疗前后血脂指标比较2 组治疗前TG、TC、LDL-C 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2 组治疗后TG、TC、LDL-C 水平较干预前降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）。2 组治疗后HDL-C 水平较干预前升高，且观察组高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 2 组治疗前后血脂指标比较（，mmol/L）

表4 2 组治疗前后血脂指标比较（，mmol/L）

注：与该组治疗前比较，＊P＜0.05。

2.4 2 组治疗前后肠道屏障功能比较2 组治疗前二胺氧化酶、内毒素水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2 组治疗后二胺氧化酶、内毒素水平较干预前降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 2 组治疗前后肠道屏障功能比较（）

表5 2 组治疗前后肠道屏障功能比较（）

注：与该组治疗前比较，＊P＜0.05。

2.5 2 组治疗前后认知功能比较2 组治疗前MoCA 评分、MMSE 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2 组治疗后MoCA 评分、MMSE 评分较干预前升高，且观察组高于对照组（P＜0.05）。见表6。

表6 2 组治疗前后认知功能比较（，分）

表6 2 组治疗前后认知功能比较（，分）

注：与该组治疗前比较，＊P＜0.05。

3 讨论

NAFLD 的发病机制尚不明确，一般认为是多种因素作用引起的代谢应激性疾病，这导致临床治疗NAFLD 缺乏针对性［11］。“肠-肝轴”理论认为，肝脏与肠道间存在解剖关系，“肠-肝轴”在肠道菌群的作用下会影响NAFLD 的进展［12］。近年来有关NAFLD与的肠道微生态的研究认为，改变肠道菌群有利于NAFLD 患者的恢复［13，14］。

肠道菌群位于机体微生物区，当肠道菌群失调时，菌群会发生转移，大量细菌经门静脉到达肝脏，激活TLR9 及TLR4，激发信号转导级联，引起炎症反应及脂质积累，最终发展为脂肪肝和肝纤维化［15］。同时，肠道菌群失调也会影响机体药物代谢、解毒及维生素合成等过程，加重肝功能损伤。该研究发现，观察组临床治疗有效率高于对照组，观察组治疗后ALT、AST、LFC 水平低于对照组，与既往研究结果一致［16］，提示肠道益生菌能提升老年NAFLD患者的临床治疗效果，减少肝脏脂肪含量，改善肝功能，这可能是因为，肠道益生菌在肠道内仍保持较高的活性，通过生长及代谢，能避免有害菌群的过度生长，对腐败菌及尿素酶细菌等生长产生抑制，进而调节肠道微生态平衡，使肠道内菌群处于正常状态，促进益生菌生长，进而缓解肝脏炎症反应。此外，肠道益生菌也可以酸化肠道，调节肠道蠕动，有利于保持肠道功能的完整性，避免脂肪肝细胞的免疫应激反应，进而缓解肝损伤，减少肝脏脂肪含量。

双歧杆菌三联活菌胶囊主要成分包括嗜酸乳杆菌、粪肠球菌、双歧杆菌，嗜酸乳杆菌发酵产物能影响胆固醇合成酶分泌，进而抑制胆固醇生成；粪便中胆固醇在粪肠球菌的作用下会加快排泄进程。胆盐的循环受肠道细菌影响，在肠道细菌的作用下胆盐的排泄量增加，使胆盐合成需要的胆固醇量明显增加，最终增加机体对胆固醇的消耗量。此外，肠道益生菌可以通过降低脂肪储存、减少脂多糖等方式发挥拮抗脂类代谢的作用。郑丹等［17］研究发现，肠道益生菌可以刺激肠道蠕动，结合胆固醇，抑制其吸收进入血液循环，进而影响胆固醇的代谢，降低机体TG、TC 水平。该研究中观察组治疗后TG、TC、LDL-C 水平低于对照组，HDL-C 水平高于对照组，表明肠道益生菌能调节老年NAFLD 患者的血脂。

二胺氧化酶、内毒素是评价肠道屏障功能的常用指标，当肠道屏障功能损伤时，大量的二胺氧化酶、内毒素被释放进入血液，导致血液中含量升高。本研究中观察组治疗后二胺氧化酶、内毒素低于对照组，表明肠道益生菌能改善老年NAFLD 患者的肠道屏障功能，这是因为，肠道益生菌能清除致病菌，减少肠源性毒素的含量，修复了肠道病菌侵袭损伤的肠道屏障，建立了生物保护屏障。临床研究发现，部分老年NAFLD 患者存在认知功能障碍，主要表现为视觉空间、言语、记忆等方面存在损伤，随着年龄的增加，其患病率不断升高［18］。现阶段老年NAFLD 患者认知功能障碍的发病机制仍在研究中，有研究认为，LDL-C 是老年NAFLD 患者合并认知功能障碍的独立危险因素［19］。国外一项进行了20年的队列研究发现，LDL-C 升高人群的认知功能障碍较为严重［20］。该研究中观察组治疗后MoCA 评分、MMSE 评分高于对照组，提示肠道益生菌能改善老年NAFLD 患者的认知功能，这可能与肠道益生菌能够降低老年NAFLD 患者的血脂指标有关。

综上所述，肠道益生菌能提升老年NAFLD 患者的临床治疗效果，改善患者肝功能，减少肝脏脂肪含量，调节血脂，改善肠道屏障功能，提高认知功能。