抗合成酶综合征合并心脏受累患者的临床及免疫学特征

罗 澜，邢晓燕，肖云抒，陈珂彦，朱冯赟智，张学武，李玉慧△

(北京大学人民医院 1.眼科，2.风湿免疫科，3.病理科，北京 100044)

抗合成酶综合征(anti-synthetase syndrome,ASS)是特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy,IIM)的一种临床亚型，主要特征为抗氨基酰tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetases,ARS)抗体阳性，临床表现为间质性肺炎、肌炎、非侵蚀性关节炎、雷诺(Raynaud)现象、发热和技工手。临床上，IIM患者大多为亚临床心脏受累，部分患者会出现明显心脏受累的临床表现，包括心肌炎、充血性心力衰竭、心律失常、冠状动脉受累以及较少见的心包炎[1]。心脏受累常常是IIM预后不良的因素之一[2]，但目前国内ASS合并心脏受累的研究较少且以个案报道为主[3]。本研究对96例ASS患者的临床及免疫学资料进行总结、回顾性分析，探讨该类患者合并心脏受累的特征。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2003年4月至2020年11月在北京大学人民医院风湿免疫科住院治疗并诊断为ASS的患者，共96例。入组标准为明确诊断ASS的患者。

ASS的诊断符合Connor标准[4]：血清抗合成酶抗体阳性，并至少具有以下临床表现中的一项：发热、间质性肺炎、关节炎、雷诺现象和技工手。

心脏受累的诊断标准：新出现的心脏生化指标异常[包括心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、B型钠尿肽]，新出现的超声心动图异常(包括心包积液、肺动脉高压、心肌舒张功能减退、瓣膜反流、局部室壁运动异常等)，以及新出现的心电图异常(ST-T段改变、T波异常、QT间期延长等)[5]。

患者排除标准：(1)合并类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症及其他明确诊断的结缔组织病患者；(2)依据既往史及辅助检查排除有冠状动脉粥样硬化性心脏病(稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征)、心脏瓣膜病、心包积液、肺心病及可能引起心脏受累的全身性疾病(如甲状腺疾病、中重度贫血及重度低蛋白血症)的患者。肺动脉高压定义为超声心动图测量静息状态下收缩期肺动脉压>30 mmHg。急进性间质性肺炎是指患者有呼吸系统症状的3个月内，出现明显的呼吸困难和低氧血症，伴影像学的肺间质病变恶化。慢性间质性肺炎是指无症状、进展缓慢的间质性肺炎[6]。

1.2 研究方法

记录患者的(1)人口学资料，包括性别、发病年龄、病程；(2)危险因素，包括超重(体重指数≥24)、吸烟史、高血压、糖尿病及高脂血症；(3)临床表现，包括肌痛、肌无力、皮疹(包括技工手、Gottron征/疹、向阳疹、V领征和披肩征)、关节炎、雷诺现象、发热、间质性肺炎、心包积液、肺动脉高压、心肌舒张功能减退、瓣膜反流、局部室壁运动异常及心电图异常(ST-T改变、T波异常、QT间期延长)；(4)实验室检查，包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、心肌损伤标志物(肌红蛋白、cTnI、肌酸激酶同工酶)、B型钠尿肽、动态红细胞沉降率、C反应蛋白、铁蛋白、免疫球蛋白G、补体C3、补体C4、T/B/NK淋巴细胞亚群检测，以及抗核抗体和肌炎相关抗体(包括抗Ro-52抗体、抗ARS抗体、抗Jo-1抗体、抗PL-7抗体、抗PL-12抗体、抗EJ抗体、抗OJ抗体、抗KS抗体)的检测，抗合成酶抗体的检测采用免疫印迹法。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 ASS患者的心脏受累特点

表1结果显示，96例ASS患者中合并心脏受累者有24例(25.0%)，其中 75.0%(18/24)的患者表现为cTnI升高、16.7%(4/24)表现为B型钠尿肽升高、33.3%(8/24)表现为心包积液，2例(8.3%)心电图出现ST-T段改变。其他心电图异常包括T波异常2例(8.3%)，QT间期延长2例(8.3%)。此外，4例(16.7%)合并肺动脉高压，8例(33.3%)左心室舒张功能减退，8例(33.3%)瓣膜轻度反流，1例(4.2%)局部室壁运动异常。

表1 ASS患者心脏受累的表现Table 1 Clinical characteristics of ASS patients with cardiac involvement

2.2 ASS心脏受累患者的临床及实验室特征

96例ASS患者的发病年龄为(50.00±12.84)岁，平均病程6.0(2.0,22.6)个月。心脏受累组患者的发病年龄明显高于无心脏受累组[(54.58±10.58)岁vs.(48.47±13.22)岁，P=0.043]。心脏受累组关节炎的发生率明显低于无心脏受累组(37.5%vs.61.1%，P=0.044)。心脏受累组合并急进性间质性肺炎的发生率高于无心脏受累组(54.2%vs.30.6%，P=0.037)。心脏受累组C反应蛋白[13.55(8.96,38.35)mg/Lvs.4.60(1.37,17.40)mg/L,P=0.001]和乳酸脱氢酶[408.0(255.0,587.0)U/Lvs.259.5(189.8,393.8)U/L,P=0.007]均明显高于无心脏受累组。在合并的危险因素以及实验室各项指标方面，两组差异无统计学意义(表2)。

表2 合并心脏受累的ASS患者的临床表现和实验室特征Table 2 Comparison of clinical and laboratory features between ASS patients with or without cardiac involvement

2.3 ASS合并心脏受累患者血清学标志物特征

抗Jo-1抗体55.2%(53/96)阳性在ASS患者中最为常见，心脏受累组患者抗Ro-52抗体阳性率为 91.7%(22/24)，与无心脏受累组(69.4%)比较差异有统计学意义(P<0.05)，两组抗ARS抗体、抗核抗体阳性率差异无统计学意义(表3)。

表3 合并或不合并心脏受累的两组ASS患者血清学标志物比较Table 3 Comparison of autoantibodies between ASS patients with or without cardiac involvement

3 讨论

ASS是IIM的一种临床亚型，以往关于ASS患者心脏受累的研究较少，但心脏受累是IIM的不良预后因素之一。本研究回顾了96例患者，对合并心脏受累的ASS患者与无心脏受累患者的人口学特征、临床表现、心电图、超声心动图、血清学标志物等方面进行比较，总结两组患者间的差异，旨在于使心脏受累的ASS患者得到早期诊断，早期治疗，改善预后。

目前ASS相关心肌损伤的发病机制考虑可能与血管内膜增生、血管炎致心肌慢性炎症及冠状动脉炎症或冠状血管痉挛相关。目前尚未见心脏组织中肌炎抗体表达水平的相关研究，因此ASS抗体对心肌损伤的确切病理生理作用仍不清楚[3]。

Lilleker等[5]报道ASS合并心脏受累的患病率是11%，一项对352例ASS患者的研究报道，ASS合并心肌炎的患病率为3.4%，心肌炎与肌炎病情活动相关[7]。在一项纳入了90例ASS患者的研究中，有47%的心脏受累ASS患者出现心包积液，其中10%为中量至大量心包积液[8]。一些个案病例报道ASS出现的心脏受累表现包括充血性心力衰竭、心肌炎、心包炎、严重的主动脉瓣关闭不全等[3,9]。本研究表明，ASS合并心脏受累的患病率为25.7%，高于国外报道的发生率，这可能与样本量、种族差异相关。本研究中，ASS合并cTnI升高的患者为18.75%，合并心包积液为8.3%，并且以少量心包积液为主，与国外报道相似。ASS的肺部受累多见，间质性肺炎是ASS肺部受累的主要表现，是导致ASS死亡率高的主要因素[10]。此外，肌炎患者中，肺动脉高压、间质性肺炎和心包积液易并存[11]。本研究中，95.8%的ASS患者合并间质性肺炎，1/4的心包积液患者同时存在肺动脉高压。心脏受累的ASS患者与无心脏受累的患者相比，更易合并急进性间质性肺炎。心脏受累组患者的发病年龄大于无心脏受累组，关节炎少见，这提示对于发病年龄较大、合并急进性间质性肺炎的ASS患者，应警惕心脏受累可能。

抗PL-7抗体被认为与心包积液有关，有研究显示50%(9/18)抗PL-7抗体阳性的ASS患者存在心包积液[12]。本研究中6.25%抗PL-7抗体阳性的ASS患者存在心包积液，有待进一步扩大样本以明确其相关性。

Ro-52蛋白最初在1988年以干燥综合征A型抗原(SSA)的组成蛋白被发现。Ro-52的功能包括泛素化，调节细胞周期、凋亡过程和细胞氧化应激。Ro-52作为非特异性抗体参与多种自身免疫疾病的发生。抗Ro-52抗体作为一种肌炎相关自身抗体，通常与肌炎、关节炎、间质性肺炎的严重程度相关[13-14]。有研究显示，抗Ro-52抗体是皮肌炎患者间质性肺炎的独立危险因素[15]。抗Ro-52和抗Jo-1自身抗体均阳性的患者与仅抗Jo-1阳性的患者相比，出现间质性肺炎的可能性更大，严重程度更重[14]，对免疫抑制剂的反应更差，预后不佳[13-14]。本研究中心脏受累组患者抗Ro-52抗体阳性率为93.1%，无心脏受累组为65.3%，提示抗Ro-52抗体可能与心脏受累存在联系。

目前肌炎相关的心脏损伤尚缺乏相关指南，临床实践中，心脏MRI尤其是增强MRI检查是诊断肌炎相关心脏损伤最常用的非侵入性检查方法，多依据此检查进行诊断及鉴别诊断，心肌组织病理活检多用于诊断困难的患者。本研究为回顾性研究，大部分患者未进行心脏增强MRI检查或心肌组织病理活检，数据可能存在偏倚。一些实验室检查指标(如铁蛋白、淋巴细胞亚群等)缺少部分患者的数据，尚不能得出这些炎性因子及淋巴细胞亚群是否与心脏损害存在明确联系的结论，所以大样本、多中心、前瞻性的研究有待进一步开展。