基于PK/PD理论临床药师参与ICU抗菌药物应用监护的成效研究

陈嘉宁,王匀,张慕华,陈燕平（广东省肇庆市高要区人民医院,广东 肇庆 526040）

应用药物代谢动力学/药物效应动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）目前已经成为指导临床抗菌药物使用的重要理论基础[1]。而重症监护室（intensive care unit，ICU）是医疗机构的重要部门，主要负责急重症患者，一般情况下需要使用大量的抗菌药物，且多为静脉用药，常面临药物配伍不当的问题；在患者用药过程中出现的药物不良反应与临床症状、体征或检验指标的改变掺杂在一起，不易辨别；患者涉及多脏器系统治疗，需要多系统联合用药，不同药物之间一旦出现配伍不当，会对患者的健康造成严重的威胁。同时，急重症患者在ICU需要接受多项侵入性治疗，抗菌药物使用量大，极易产生耐药性，增加临床治疗的难度[2-3]。随着临床药学的兴起与发展，药师在治疗中的作用受到重视，越来越多的研究人员认为药师应当在监督临床治疗中发挥应有的作用，评估抗菌药物使用的合理性，对联合用药进行审核[4]。在疑难复杂疾病多学科诊疗过程中，必须要有临床药师参与，指导精准用药，探索实行临床药师院际会诊制度[5]。在此背景下，临床药师加入临床医疗团队，大力发展专科临床药师势在必行。因此，本次研究基于PK/PD理论，分析了临床药师参与ICU抗菌药物应用监护的效果。具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 基本资料 随机纳入2020年5月-2021年5月研究单位ICU收治的100例符合急性重症感染诊断标准的重症患者，运用前瞻性队列研究法根据临床药师是否加入MDT团队分为非干预组和干预组，两组各50例。排除标准：年龄＜18岁、入住ICU时间＜72小时、急性生理与慢性健康状况评分系统（APACHE-Ⅱ）评分＞20分、免疫抑制（包括HIV）、自身免疫疾病、囊性纤维化（CF）、胰腺炎、创伤、大量输血、疟疾、妊娠。研究经医院伦理委员会批准，且患者签署知情同意书。非干预组中男性33例，女性17例，年龄28-97岁，平均年龄（70.74±15.18）岁；干预组中男性32例，女性18例，年龄24-95岁，平均年龄（70.78±14.68）岁。两组基本资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 非干预组由原ICU治疗团队指导抗菌药物使用；而干预组则是由临床药师、临床医师、护士、临床营养师、康复治疗师等组建的MDT治疗团队，临床药师通过运用PK/PD理论，根据抗菌药物的特点，例如抗菌药物不同的最低杀菌浓度，时间依赖型和浓度依赖型等理论知识建立蒙特卡洛模型，同时结合患者自身病理生理改变对抗菌药物的使用进行合理性干预，监护患者的药品不良反应发生、发展。临床药师日常每周三次参与ICU查房工作，并不定期积极给予临床医护团队进行抗菌药物合理使用相关知识培训，宣传抗生素耐药的重要性以及最新的用药资讯、医药学发展动态。

1.3 观察指标 ①临床疗效判断指标。治愈：降钙素原（PCT）水平降至0.5ng/mL以下或相比于峰值至少降低80%，APACHEII评分不高于10，血常规检查指标无异常，且临床症状完全消失；有效：PCT水平未降低至0.5ng/ml以下，但相比于峰值至少降低30%，APACHE-II评分不高于16，血常规检查指标及临床症状均相比治疗前有明显好转；无效：各项指标及临床症状均无明显变化，甚至恶化。总有效率=治愈率+有效率。②药物不良反应发生率。③抗菌药物使用情况。包括抗菌药物联用情况、药物疗程、降阶梯治疗时间、不合理用药。④临床指标。包括体温、病原微生物学检查、影像学、血常规、C反应蛋白（CRP）、PCT、ICU停留时间、APACHE-II评分以及ICU住院成本等。

1.4 统计学分析 对所有数据采用SPSS19.0统计分析软件包进行统计分析，对正态分布计量资料以（均数±标准差）表示，两组间比较采用独立样本t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 干预组总有效率为94%（47/50），高于非干预组的70%（35/50），差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 药物不良反应发生率 干预组不良反应发生率低于非干预组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。如表1所示。

表1 两组药物不良反应发生率对比[n（%）]

2.3 抗菌药物使用情况 干预组抗菌药物使用种类、药物疗程、降阶梯治疗时间以及不合理用药率均低于非干预组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。如表2所示。

表2 两组抗菌药物使用情况对比

2.4 临床指标 干预组治疗后CRP、WBC、ESR、PCT、APACHE-II评分以及ICU停留时间、ICU住院成本均低于非干预组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。如表3所示。

表3 两组临床指标对比

3 讨论

PK/PD理论分为两部分，其中PK指的是当药物进入机体后所产生的的一系列生理反应，同时在药动力学理论指导下，医务人员能够通过数学模型定量分析药物在机体中的变化过程[6]。但PK仅能反应出抗菌药物在目标位置的浓度与到达速度、保留时间等，无法反应出浓度-效应以及时间-效应之间的关系[7]。而PD定义为“药物如何影响机体”，即在药物作用下，机体细胞代谢、生理功能的变化规律。与PK相结合，能够充分反映出抗菌药物的作用规律，为临床用药提供合理的指导[8]。本次研究的亮点是采用蒙特卡洛模拟法( monte carlo simulation，MCS) 将PK参数、PD目标值及微生物学监测数据联系起来，能够有效提高抗菌药物治疗的合理性，避免药物滥用的情况。

抗菌药物是重要的医疗资源，但随着临床医学的发展，抗菌药物的种类逐渐增多，普遍存在滥用的情况，导致耐药性逐渐上升[9]。ICU医师具有丰富的诊断治疗知识和经验，但对药物的药效学、药动学、相互作用、不良反应等知识相对薄弱，而通过临床药师加入临床治疗团队运用自身专业知识正可弥补这些不足。临床药师在药效、药动学方面具有扎实的基础知识，能够为临床抗菌药物的使用提供有效的建议与指导，保证抗菌药物的正确使用[10]。在PK/PD理论指导下，临床药师能够结合患者实际情况，制定合理的给药方案，并监测药物的使用情况及药品不良反应，及时做出应对，进一步提高抗菌药物使用的准确率[11]。同时临床药师也是医师和护士之间的一道沟通桥梁，通过药师审核医嘱优化用药后，可减轻核对医嘱护士的工作量，有助于其把更多的时间分配给重症患者的日常护理工作上。

本次研究结果显示，干预组总有效率高于非干预组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。干预组抗菌药物使用种类、药物疗程、降阶梯治疗时间以及不合理用药率均低于非干预组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。干预组治疗后CRP、WBC、ESR、PCT、APACHE-II评分以及ICU停留时间、ICU住院成本均低于非干预组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。干预组不良反应发生率低于非干预组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。ICU是医院危重症患者的集中场所，加强ICU抗菌药物的管理已经成为临床关注的重点问题[12]。临床药师在ICU抗菌药物的应用过程中，通过发挥自身的专业特长，结合PK/PD理论，尤其是在特殊级抗菌药物（包括亚胺培南西司他、美罗培南、万古霉素、利奈唑胺、两性霉素B、伏立康唑、米卡芬净等）的应用中，严格监护，避免发生超量、超说明书使用、不合理联用等，从而提高抗菌药物使用的合理性[13-14]。从本次研究中可以看出，基于PK/PD理论临床药师参与ICU抗菌药物应用监护，对提高抗菌药物使用的合理性至关重要，能够有效降低三联、四联等不合理用药的频率，保证药物治疗的针对性，进一步提高临床疗效，对改善患者预后具有积极的作用[15]。

综上所述，基于PK/PD理论临床药师参与ICU抗菌药物应用监护具有良好的效果，能够有效保证抗菌药物应用的合理性，提高药物临床疗效，促进PCT等相关指标的恢复，同时还能够缩短患者的住院时间，缓解患者的经济压力，值得推广应用。本研究不足在于研究单位暂未开展血药浓度监测（TDM）项目。对治疗窗窄、毒性强、服药周期长、服药后个体差异大的药物（如万古霉素、伏立康唑等）的使用浓度把握存在一定的风险，但通过临床药师的努力及与医护团队的通力协作，将会把这个风险强度降至最低。