益肾健脾、活血蠲毒法对CKD 3～4期患者心血管保护作用临床研究

何紫阳 曾 琨 江南雪 李罗德 黄双双 吕梦甜

1.江西省景德镇市中医医院肾内科，江西景德镇 333000；2.杭州市余杭区中医院肾内科，浙江杭州 311106

慢性肾脏病（chronic kidney diseases，CKD）的发病率和死亡率逐年上升，其并发症严重威胁到人类的生活质量和生命安全。CKD患者是心血管疾病的高危人群，肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）每下降10 ml/（min·1.73 m2），心血管疾病（CVD）的风险就增加5%；血肌酐每增加0.1 mg/dl，CVD的风险则增加4%[1]，且CVD是导致CKD患者死亡的首位原因[2]。CKD并发CVD的风险，究其原因主要为以下几点：①全身微炎症反应；②氧化应激；③内皮功能障碍；④脂代谢异常；⑤尿毒症毒素等[3]。CKD患者属于心血管事件的“极高度危险人群”，同时CKD患者并发CVD的死亡率高，CVD已严重影响患者的生活，早期的干预治疗，能有效减少或延缓相关CVD的发生。慢性肾功能衰竭并发心脏病变属中医学的“水肿”“喘证”“心悸”“怔忡”等范畴。其病机多为正虚邪实，脾肾虚衰，湿浊瘀毒潴留体内，影响气血运行，致脏腑功能失司。本研究选择景德镇市中医医院收治的CKD 3～4期患者为研究对象，采用益肾健脾、活血蠲毒法进行治疗，分析中医药防治CKD合并CVD的临床治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年9月至2020年2月景德镇市中医医院肾内科门诊及住院的患者，纳入标准：参照2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO，Kidney Disease： Improving Global Outcomes）指南[4]提出的CKD分期属于CKD 3～4期，且合并心血管损害，中医辨证属于脾肾虚衰、瘀毒内停型未行肾脏替代治疗患者。选取60例，经随机抽样法将患者分为治疗组与对照组，每组各30例。治疗组男16例，女14例，年龄24～67岁，平均（40.8±9.9）岁，平均病程（7.2±2.9）年；对照组男18例，女12例，年龄24～67岁，平均（42.1±10.9）岁，平均病程（7.0±3.1）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组需同时给予一般治疗：①根据病情结合给予低盐优质低蛋白饮食，每日蛋白摄入量0.6～0.8 g/kg，低磷、高钙饮食；②纠正水电解质紊乱、酸碱平衡；③控制血压在正常范围（＜130/90 mmHg），血压高于正常范围者给予拜新同30 mg/d降压处理，可根据情况加量，最大剂量为120 mg/d，纠正贫血；④注意休息，防感冒、感染，禁用对肾脏有毒性药物。

对照组患者在一般治疗的基础上口服尿毒清颗粒（广西玉林制药有限责任公司，国药准字Z20073256，批号：20201016，规格为5 g×18包/盒），温开水冲服，每日4次，6、12、18时各服1袋，22时服2袋。28 d为1个疗程，连服2个疗程。

治疗组患者在一般治疗的基础上给予益肾健脾、活血蠲毒中药，中药选自景德镇市中医医院中药房，具体方药由生黄芪30 g、生地黄10 g、党参20 g、炒白术15 g、山萸肉10 g、淮山药15 g、杜仲15 g、丹参20 g、泽泻10 g、罗布麻20 g、土茯苓20 g、白花蛇舌草20 g、六月雪20 g、鬼箭羽20 g、生大黄10 g（后下）、蒲公英15 g、淫羊藿20 g等中药组成。偏阳虚可考虑加用肉桂10 g、附子6 g、巴戟天15 g，偏阴虚可考虑加用熟地黄15 g、黄精10 g，湿重可考虑加用薏苡仁30 g、石菖蒲10 g等，以上中药煎至300 ml，每日1剂分早晚两次服用，每次150 ml，28 d为1个疗程，连服2个疗程。

1.3 观察指标

分别于治疗前后观察治疗效果、中医症状总积分及血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（urea nitrogen，BUN）、尿酸（Urea nitrogen，UA）、肾小球滤过率（the glomerular filtration rate，eGFR）、左心射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、氨基末端脑钠肽前体（amino-terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP）等相关指标。

1.4 疗效标准

中医症状轻重评分参照《中药新药临床研究指导原则》标准[5]。显效：患者中医方面的临床症状和体征得到明显改善，临床证候累计积分减少＞70%；有效：患者中医方面的临床症状和体征均有改善，临床证候累计积分减少＞30%；无效：患者中医方面的临床症状和体征均无明显改善，甚至或加重，临床证候累计积分减少不足30%。疗效判定可以用“尼莫地平法”计算公式表示如下：疗效指数=（治疗后得分-治疗前得分）/治疗前得分×100%。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法

应用SPSS 20.0统计学软件进行分析，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

治疗后，治疗组和对照组总有效率分别为86.67%和63.33%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者疗效比较[n（%）]

2.2 两组治疗前后中医症状总积分比较

治疗后，两组中医症状总积分均降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后中医症状总积分比较（± s，分）

表2 两组治疗前后中医症状总积分比较（± s，分）

组别 n 治疗前 治疗后 t值 P值治疗组 30 19.86±1.99 11.69±2.61 10.348 ＜0.05对照组 30 20.04±1.82 16.79±2.29 6.120 ＜0.05 t值 1.356 5.924 P值 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组治疗前后Scr、BUN、UA、eGFR比较

治疗后，治疗组Scr、BUN、UA低于对照组，eGFR高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后Scr、BUN、UA、eGFR比较（± s）

表3 两组治疗前后Scr、BUN、UA、eGFR比较（± s）

注：与对照组治疗前比较，*P＞0.05，与对照组治疗后比较，#P＜0.05，与同组治疗前比较，&P＜0.05

组别 n Scr（μmol/L） BUN（mmol/L） UA（μmol/L） eGFR[ml/（min·1.73m2）]治疗组 30 治疗前 494.92±46.34* 15.12±2.23* 460.06±36.52* 28.23±1.21*治疗后 411.87±43.62#& 7.14±1.92#& 369.71±38.60#& 38.38±1.78#&对照组 30 治疗前 499.87±64.70 14.40±2.50 448.68±37.14 31.57±1.28治疗后 452.13±54.62& 12.63±1.37& 429.07±46.19& 37.19±1.78&

2.4 两组治疗前后LVEF及NT-proBNP水平比较

与治疗前相比，两组治疗后LVEF均升高，NT-proBNP水平均下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；且治疗组LVEF高于对照组，NT-proBNP水平低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后LVEF及NT-proBNP水平比较（± s）

表4 两组治疗前后LVEF及NT-proBNP水平比较（± s）

注：与对照组治疗前比较，*P＞0.05，与对照组治疗后比较，#P＜0.05，与同组治疗前比较，&P＜0.05

组别 n LVEF（%） NT-proBNP（pg/ml）治疗组 30 治疗前 56.93±2.81* 994.68±283.87*治疗后 63.41±3.76#& 446.89±201.13#&对照组 30 治疗前 59.87±2.68 887.61±312.77治疗后 60.91±2.54& 611.50±199.59&

3 讨论

CKD是一种慢性进行性发展的非感染性疾病，其患病率在全球范围内呈持续上升的趋势。有学者指出心肾综合征广义上指心脏和肾脏其中一脏无法对另一脏器的损伤进行代偿，从而导致心肾同病的状态[6]，而心血管疾病是终末期肾病患者死亡的主要原因[7]。

本研究主要是通过研究益肾健脾、活血蠲毒法对CKD 3～4期患者的心血管保护作用。韩东盛等[8]提出，慢性肾功能衰竭病程，初期以邪实为主，主要由外邪、风湿、风动引起，随后出现水湿、痰浊、瘀血、溺毒等病理产物。本研究主要针对的是辨证为脾肾虚衰、瘀毒内停型的患者，通过比较治疗前后的有效率、中医症状总积分、Scr、BUN、UA、eGFR、LVEF、NT-proBNP等，提示中医辨证治疗CKD有明确优势，且能有效防止心血管并发症。冯桃花等[9]研究提示益肾健脾泻浊中药可通过抑制NF-κB通路和NLRP3炎症小体活化减少诱导细胞焦亡，减轻炎症损伤从而达到保护肾功能的目的。刘建璟等[10]提出肾虚为慢性肾病发展的根本，治疗则应以益肾健脾培其根本，脾肾同治。“肾无心火则水寒，心无肾水则火炙，心必得肾水以滋润，肾必得心火以温暖”。有研究[11]结合《黄帝内经》的藏象理论及临床提出的“心肾同治”之法为慢性肾病并发心血管疾病的治疗提供了理论依据。益肾健脾、活血蠲毒方中，以生黄芪、党参合用加强补益脾肾之气，共为君药，炒白术益气健脾，肾为先天之本，脾胃为后天之本，先天需赖后天之不断补充滋养方能生生不息，淮山药、杜仲培补肝肾，生大黄通腑泻浊、活血祛瘀，淫羊藿温补肾阳，二者配伍共为臣药，使得在大量温补药辅助的情况下苦寒攻下之力大减而更专注于活血祛瘀生新。而大黄通腑泻浊之力亦可助体内毒素排出体外。而有研究证实黄芪配伍大黄有修复已损伤的肾单位之说[12]。丹参、泽泻行气活血，加强大黄的活血化瘀之功，土茯苓、白花蛇舌草、六月雪、鬼箭羽、蒲公英清热活血解毒，生地黄、山萸肉养阴生津。二者养阴的同时又可防诸药温燥太过。多研究显示丹参多酚酸盐及山茱萸总苷可通过抑制心肌组织中的hs-CRP及IL-6等水平，对缺血再灌注的心脏及肾脏有一定的保护作用[13-15]。而大黄、黄芪等药经研究证实具有扩张外周血管、保护肾功能、减轻机体炎症反应等作用[16]，现代研究证实，黄芪具有免疫调节、扩张血管、改善微循环、降低血小板聚集、减少血栓形成等功效，对改善血液高凝状态，改善肾内微循环，增加肾血流，减轻肾损害具有显著疗效[17]。全方把益气、活血、滋阴、泻毒、健脾、补肾融合一体，互求阴阳，泻毒且不伤正。

本研究在治疗CKD心血管并发症中仍存在许多不足：①对中药及其有效成分的研究不足，作用机制的研究不够深入；②对细胞分子水平的微观研究亟待加强；③病例数偏少，欠缺大数据研究。今后需继续深入研究中医药治疗肾病并发症的作用靶点，尽量明确辨证分型，结合现代医学手段，为CKD心血管并发症的防治找到新的思路和方法。益肾健脾、活血蠲毒法联合基础治疗可有效改善CKD 3～4期合并心血管损害患者的临床症状总有效率，能显著改善患者的肾功能，能明显提高患者的LVEF，改善NT-proBNP，显著改善患者的心功能，且与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，随着慢性肾病患者逐渐增多，CKD合并CVD患者也将同步增长。本研究通过研究益肾健脾、活血蠲毒法对CKD 3～4期患者的心血管保护作用，从而为中医药防治CKD合并心血管并发症提供有效诊疗策略。