从多模式全身麻醉谈平衡麻醉的少阿片化趋势

吴云, 韩伟, 王鹏磊, 张野

(安徽医科大学第二附属医院麻醉与围术期医学科, 安徽 合肥 230601)

意识消失、无体动及控制手术应激所导致的自主神经反射是全身麻醉的三大基石。 1846年乙醚麻醉的成功实施成为全身麻醉的第一个里程碑。 人们发现, 由单一药物实现的全身麻醉需要高浓度(剂量)的麻醉药物, 这将会对患者血流动力学产生极大影响, 药物相关并发症发生率也大大提高。 因此, 2种 麻醉药物相结合的“平衡麻醉”理念应运而生[1]。 “平衡麻醉”通过药物的相互作用, 一方面减少麻醉药物的效应剂量, 另一方面能够更加有效地抑制应激反应。 阿片类药物凭借较强的镇痛作用, 在构成全麻催眠、镇痛、肌肉松弛三大要素中占有着非常重要的地位。 尤其自1962年合成芬太尼问世以来, 镇痛作用更强的芬太尼类药物迅速为“平衡麻醉”带来了革命性的变化, 其在镇痛、抑制应激反应, 发挥器官保护等作用的同时, 表现出更加稳定的血流动力学特性, 因此, 以阿片类药物为基础的“平衡麻醉”成为了全身麻醉的主要模式。 但是, 这把双刃剑在缓解疼痛的同时, 也可能导致恶心、呕吐、呼吸抑制、痛觉过敏等并发症[2], 这些均不利于患者的康复, 并有悖于舒适化医疗的理念。 此外, 在西方国家, 阿片类药物处方量的增加进一步导致药物滥用、成瘾及过量致死等社会问题。 这些均需要我们重新审视以阿片类药物为基础的“平衡麻醉”。 1997年, 丹麦哥本哈根大学Henrik Kehlet教授首次提出加速康复外科的创新理念, 即以循证医学证据为基础, 通过多学科协作优化围术期处理的临床路径, 从而减少患者围手术期应激反应及术后并发症, 缩短住院时间, 促进患者康复。 其中便推荐术中使用短效麻醉药物和镇痛剂, 并提倡术后去阿片化镇痛[3]。

那么, 如何取舍阿片类药物, 并为患者提供有效、舒适的镇痛治疗, 使患者达到最佳的生理和心理功能, 同时避免药物滥用成瘾？这些将是当今麻醉医生亟待解决的重要问题。

1 多模式全身麻醉

多模式全身麻醉是针对伤害性感受环路中的不同目标选择不同的抗伤害性药物, 并持续监测伤害性感受和意识水平, 通过镇静作用明确的镇痛药物, 减少全麻药物的用量, 维持合适的意识水平, 通过持续的多模式镇痛维持围术期的镇痛。

疼痛是在清醒状态下, 人们对伤害性信息不愉快的、有意识的感知。 当患者处于意识消失的麻醉状态时, 机体对伤害性刺激做出神经反应的生理过程则通过伤害性感受表现出来。 因此, 麻醉与镇痛旨在手术过程中抑制患者的伤害性感受, 在术后患者清醒后抑制痛觉信号的传递。 在神经传导过程中, 由于上行和下行通道中存在多种不同的神经递质和神经通路, 因此, 抗伤害感受药物可以在多个目标上破坏伤害性信息处理而达到麻醉镇痛效果。 以此为理论基础, 2018年, 美国麻省总医院Brown等[4]提出多模式全身麻醉概念, 即针对伤害性感受环路中的不同目标选择特异的抗伤害性药物, 以小剂量药物协同作用而发挥最大效应, 同时减少药物各自的不良反应。 以此为依据, 我们认为多模式全身麻醉将可以减少平衡麻醉中过分依赖阿片类药物, 从而减少阿片类药物带来的副作用或滥用, 并达到控制自主神经系统的目标。 所以我们推测基于少阿片化的多模式全身麻醉将成为围术期镇痛管理的新模式。

少阿片化是联合应用不同镇痛技术或作用机制不同的非阿片类抗伤害感受药物如右美托咪定、非甾体类抗炎药、利多卡因、镁剂、氯胺酮等, 作用于疼痛传导通路的不同靶点, 发挥镇痛的相加或协同作用, 以期减少患者对阿片类药物的暴露(图1)。

SEV: 七氟醚； Prop: 丙泊酚； KET: 氯胺酮； Mg: 镁剂； DEX: 右美托咪定； NSAIDs: 非甾体类抗炎药； Lido: 利多卡因； NMB: 肌松药； MGA: 多模式全身麻醉.

2 非阿片类抗伤害性药物

2.1 右美托咪定

右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂, 其通过激动突触前膜上的α2受体, 负反馈调控突触前膜减少去甲肾上腺素的释放, 一方面阻断蓝斑到皮层下的上行去甲肾上腺素通路的激活, 产生镇静催眠作用； 另一方面抑制脊髓及脊髓上、甚至外周下行痛觉通路的活性增强而发挥抗疼痛伤害性感受作用, 并且对呼吸抑制作用轻微[5]。 这些药理特性恰好弥补了当前全麻复合用药在抑制应激反应上的不足。 本研究发现, 右美托咪定于全麻中应用可以减少胃癌手术中的应激和炎症反应, 与硬膜外+全麻效应相当, 且血流动力学也较稳定, 这种“药物硬膜外”可以减少全麻药的用量, 如阿片类镇痛药, 而且副作用比硬膜外小[6]。 另有研究发现, 术中及术后静脉输注右美托咪定能够减少开腹手术中瑞芬太尼用量, 减少术后48 h疼痛评分, 促进患者肠道功能恢复, 并提高患者满意度[7]。 此外, 右美托咪定可作为一种局麻药增强剂, 且不对神经产生毒性作用, 可安全应用于鞘内和外周神经, 其机制与右美托咪定对神经纤维产生超极化和阻断了轴突传输有关[8]。 右美托咪定与局麻药混合, 可使得感觉和运动阻滞起效加快, 阻滞时间延长, 推迟补充镇痛药的时间, 减少术后镇痛药用量, 降低术后寒战发生率[9]。 研究发现, 与静脉给予右美托咪定相比, 外周神经阻滞局麻药中使用右美托咪定能够产生相似程度的阻滞增强效应, 而且不延长运动阻滞时间[10]。

2.2 非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID)与对乙酰氨基酚

手术损伤会导致细胞膜破裂, 释放花生四烯酸, 环氧化酶(cyclooxygenase, COX)将其转化为强效的伤害性炎性介质——前列腺素。 NSAID则通过抑制COX而阻断前列腺素的生成, 发挥抗炎、镇痛作用。 Cassinelli等[11]通过随机对照研究比较了腰椎手术患者术后镇痛方案中NSAID的临床效果, 发现术后辅助使用NSAID镇痛, 能够有效减少吗啡用量, 且患者疼痛能够得到明显改善。 对乙酰氨基酚类药物主要抑制中枢前列腺素的合成, 与其他NSAID不同之处在于对乙酰氨基酚对血小板功能及肾功能影响较NSAID小[12], 因此非常适用于围术期的镇痛。 Aryaie等[13]研究发现, 在直肠手术患者中, 静脉给予对乙酰氨基酚较安慰剂组能够减少术后24 h与48 h阿片类药物用量, 且患者胃肠功能恢复时间、开始进食时间缩短, 术后肠梗阻发生率降低, 住院时间也相应缩短。

2.3 利多卡因

利多卡因为酰胺类局麻药, 通过阻断钠通道抑制动作电位的传导而发挥神经阻滞作用。 此外静脉用药则可能通过抗炎与免疫调节等机制发挥抗伤害作用[14]。 在腹腔镜胆囊切除术中静脉输注利多卡因, 能够显著减少芬太尼用量, 患者肠道功能恢复时间快, 同时利多卡因显著减少了患者细胞因子IL-6与 IL-8的释放[14]。 在妇科子宫切除术中, 静脉输注利多卡因同样能够产生少阿片化镇痛及促进肠道恢复作用, 而且利多卡因结合右美托咪定能够进一步加强镇痛效果[15]。 因此, 利多卡因静脉用药尤其适用于腹部手术的围术期镇痛, 保护肠道功能, 加速患者术后康复。

2.4 氯胺酮和镁剂

氯胺酮和镁剂主要通过抑制伤害性感受传入信号通路中的兴奋性谷氨酸受体——N-甲基-D-天门冬氨酸受体和脑干发出的兴奋投射而发挥镇痛作用[16-17], 此外, 氯胺酮还可对阿片类受体、单胺能类受体、胆碱能递质受体、γ氨基丁酸受体和钙离子通道等产生作用[18], 并且对呼吸、心血管系统影响较轻微。 研究发现, 氯胺酮和镁剂均能够产生少阿片化作用, 并提高患者术后生存质量[17, 19-20]。 近年来, S-氯胺酮作为一种新型镇痛药物逐渐为人们所熟识。 与传统消旋氯胺酮相比, 右旋氯胺酮与N-甲基-D-天门冬氨酸受体的亲和力更强, 镇痛、催眠强度是传统消旋体氯胺酮的2倍, 而且药物消除更快、神经系统不良反应轻、呼吸道分泌物少。 在一项慢性阿片依赖人群行脊柱手术的调查中发现, 术中使用S-氯胺酮能够减少术后1年中阿片类镇痛药物使用量, 并减少静息痛评分[21]。 随着S-氯胺酮在国内的上市, 其介导的少阿片化麻醉应用前景将会更加广阔。

2.5 艾司洛尔

艾司洛尔是短效的β受体阻滞剂, 静脉注射能够抑制伤害性刺激所诱发的交感神经反射, 其机制可能与阻断中枢或外周神经系统痛觉信号兴奋性或调节肾上腺素能活性有关, 因此能够有效地抑制不良刺激所引起的血流动力学波动。 在子宫切除术中静脉持续输注艾司洛尔, 能够减少术中异氟醚与芬太尼用量, 并有效抑制气管插管、切皮以及拔管所产生的血压、心率变化； 同时减少患者术后吗啡用量[22]。

由此可以看出, 如果将不同机制的抗伤害性药物联合使用, 将能从多靶点阻断伤害性刺激信息的传递, 并且在减少阿片类药物的基础上, 达到舒适的镇痛。

3 多模式镇痛技术

多模式镇痛管理中, 除了多种非阿片类药物的联合使用, 结合多种镇痛技术同样能够减少围术期阿片类药物的使用及其不良反应。 区域麻醉是实现多模式镇痛以及加速康复外科的重要方式之一, 无论是椎管内还是外周神经阻滞, 结合非阿片镇痛药物均能够使患者在术后持续数天达到少阿片化镇痛。 研究发现, 腹部大手术使用硬膜外镇痛能够有效减少患者术后疼痛评分及阿片类药物使用量, 同时术后生存率得到显著提高[23]。 近年来, 随着可视化技术的发展, 精准定位下的外周神经阻滞逐渐成为多模式镇痛方案中的重要途径, 多项临床研究均证实, 神经阻滞技术复合全身麻醉能够有效减少阿片类药物的消耗, 并提高患者术后生活质量[24]。

4 少阿片化麻醉受益人群

基于阿片类药物的副作用, 某些特异的人群将更迫切需要实施少阿片化麻醉。 其中包括肥胖人群、肿瘤手术患者、慢性疼痛患者以及阿片依赖人群等。

传统以阿片类药物为主的疼痛治疗往往引起肥胖患者呼吸功能抑制, 导致睡眠呼吸紊乱的发病率和死亡率增加, 因此, 对于肥胖患者推荐使用局部镇痛技术和非阿片类镇痛药物组成的多模式镇痛方案[25]。 在肿瘤患者中, 一项对2302名癌症患者术后3年评估的回顾性队列研究发现[26], 围术期阿片类药物的使用量与癌症患者的生存率呈负相关； 在慢性疼痛患者的研究中发现, 长期阿片类药物治疗可能会改变此类患者的免疫系统, 产生免疫抑制, 增加其感染风险, 并导致痛觉敏化[27-28], 这提示少阿片化麻醉镇痛将更有利于肿瘤患者术后转归以及提高慢性疼痛患者的生活质量。 对于阿片依赖人群的急性疼痛管理中, 则推荐在维持适量阿片剂量的同时, 积极倡导少阿片化镇痛策略, 由于α2受体激动剂能够减少戒断症状, 所以使用α2受体激动剂进行镇痛治疗将使患者更加获益[29]。

5 少阿片化麻醉的局限和发展

阿片类药物的使用已有上千年的历史, 由于具有心血管稳定性、强效的镇痛作用, 并能够消除由疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等情绪反应、减轻应激反应, 目前仍无其他等效药物可替代。 此外, 非阿片类镇痛药物同样存在不良反应, 如右美托咪定能够导致心动过缓、低血压； NSAID可致肾毒性、心脏缺血, 联合用药仍然存在呼吸抑制、认知功能障碍等风险。 因此, 少阿片化麻醉发展模式还不成熟, 其禁忌证尚不清楚。 除此之外, 目前还需要开发更可靠的技术和指标进行客观监测及评价少阿片化麻醉条件下的痛觉异常, 从而提高围术期镇痛的安全性与有效性。 未来的挑战包括使用大型数据库客观记录短期和长期的益处, 以实施个体化方案。

麻醉医生是围术期镇痛治疗的主力军, 同时也是加速康复外科及舒适化医疗的主要践行者, 因此, 如何将以阿片类药物为基础的平衡麻醉模式转变为少阿片化的多模式全身麻醉任重道远, 这需要通过无数的循证研究去探索验证。