肝癌相关抑郁的研究进展

戚龙菊，何佳枫，余 静，顾思思，王佳慧，谢幸尔

最新数据显示，全球肝癌发病率排第6位、死亡率排第4位[1]。我国肝癌病人占全球每年新增和死亡人数的54%[2]。肝癌病人因手术、化疗、放疗等带来的身心症状，极易引起抑郁，且抑郁的发生率远高于正常人群或其他肝胆疾病病人[3-5]。癌症相关性抑郁(cancer-related depression)是指因癌症的诊断、治疗及并发症等因素导致个体出现的抑郁状态，不仅影响着肿瘤的发生、发展[6]，且极易降低肝癌病人的存活质量[7-10]。目前对肝癌相关抑郁的研究尚无统一认识，本文对其流行现状、影响因素及发病机制研究进行简要综述，以期指导临床医护人员及时预防、发现、改善肝癌病人抑郁症状提供理论依据。

1 肝癌相关抑郁的流行现状

抑郁既可以是独立的心理障碍，也可以是躯体疾病衍生的心理反应。有研究显示抑郁与肝癌存在着明显的相关性[11-12]。Steel等[13]研究指出有62%～85%的肝癌病人从首次诊断到6个月内会出现以抑郁为主的症状群。贾林等[14]最早在国内开展多中心、大样本的流行现状调查,结果显示肝癌病人抑郁发生率高达81.0%，略高于国内外其他研究者的报告(23%～69.9%)[15-21]。这可能与被研究人群、测评工具、观察时间节点等不同有关。但众多研究均显示出肝癌病人存在明显的抑郁情绪，为抑郁的高危人群，并且给病人的生存质量带来严重的影响。

2 肝癌相关抑郁的影响因素

肝癌相关抑郁的影响因素较为复杂，本研究将从年龄、性别、文化程度等一般人口学层面和疼痛、病人自理、child肝功能分级的疾病层面进行具体阐述，现报告如下。

2.1 一般人口学因素

2.1.1 年龄 年龄与肝癌相关抑郁的发生密切相关，且多数学者认为中青年肝癌病人更易发生抑郁。赵凌云等[22]指出肝癌病人抑郁程度与年龄呈负相关，即年龄越轻，抑郁得分越高，抑郁程度越严重。同时相关研究也指出肝癌相关抑郁的重要影响因素之一为年龄。由于肝癌的发病逐渐年轻化，中青年又是家庭和社会的中流砥柱，承担巨大经济及精神压力，而老年人压力相对较小，因此中青年肝癌病人较老年病人更加容易产生抑郁情绪。

2.1.2 性别 抑郁症状在性别上有明显差异，女性肝癌病人更易产生抑郁情绪，且抑郁程度明显高于男性。马艳玲等[23]对272例肝癌病人进行调查显示男性心理受损程度明显低于女性病人，同时Lee等[24]也提出肝细胞癌病人抑郁的独立危险因素之一为女性。这一方面与女性病人本身心理较脆弱，敏感，情绪波动大，同时受自身更年期、生理期等雌激素波动等影响，女性较男性更易产生肝癌相关抑郁。

2.1.3 文化程度 文化层次及教育背景是病人在面临重大创伤事件时能否产生正确认知的关键因素。文化层次高者对疾病发生、发展以及治疗方法了解比较全面，且对患病事实也能理性对待，而文化程度低的病人往往缺乏对疾病的正确认知，极易“谈癌色变”，产生悲观、消极甚至绝望等心理。多项研究显示认为学历越高,接受教育越多的肝癌病人心理危机受损程度越轻，抑郁发生率越低；文化程度越低心理受损程度越重，抑郁发生率则越高[15,23]。

2.1.4 婚姻状况及家人支持状况 良好的婚姻状况可以使病人感到温暖，有归属感，增强病人直面疾病的勇气和信心，对病情缓解至关重要。马艳玲等[23]研究显示病人的心理状况与家庭功能密切相关。离异、丧偶、分居家庭的肝癌病人心理受损程度越严重。同时Spiegel[25]研究也指出家庭成员的安慰鼓励，对癌症病人筑起精神上的抗癌防线显得尤为重要。

2.1.5 经济收入 傅亚萍等[19]对138例原发性肝癌病人进行调查显示：病人的家庭经济收入与病人的抑郁情绪存在明显负相关。家庭经济收入越高，病人抑郁得分越低。肝癌病人由于终身高昂的治疗费用及中晚期一系列并发症的出现，明显增加了病人的经济负担，造成严重的心理负担。

2.2 疾病相关因素

2.2.1 躯体疼痛程度 肝癌病人因肿块本身及各种外科手术的开展，极易出现疼痛[26]。据报告，肝癌术后疼痛发生率高达90%，不仅严重影响治疗依从性，且对病人的心理状态产生极大影响。赵凌云等[22]对160例BCLC_B/C期肝癌病人术前进行调查，研究结果显示54%的病人均出现了轻中度疼痛，且中度疼痛病人较无疼痛病人更容易产生抑郁，疼痛程度越严重，抑郁程度越严重。原因可能是病人长期忍受疼痛痛苦，对生活造成了很大的限制，疼痛作为一种躯体及心理应激源，可诱发或者加重病人心理负担，可见疼痛是肝癌病人抑郁的主要影响因素之一。这与国内外研究者[27-28]的相关研究结果是一致的。

2.2.2 病人自理能力 Sullivan等[29]指出病人生活自理能力是影响病人抑郁症状最主要的因素。陈虹等[30]认为晚期癌症病人抑郁的发生与生活自理能力密切相关。同时刘维等[20]对220例晚期肝癌病人进行问卷调查，结果显示完全不能自理病人的抑郁总分明显高于部分自理的病人。原因可能是疾病时间延长，病人对自己给他人带来的沉重照顾负担日益愧疚，不愿再为其添加新负担但自身又离不开照护，这种矛盾心理愈演愈烈，最终促使了抑郁的发生发展。

2.2.3 病人Child肝功能分级 据统计80%以上的肝癌病人都伴有不同程度的肝功能受损，Child肝功能分级是反映肝功能生化指标的一种分级方法,可以反映肝脏的储备功能，对肝癌病人的诊断、手术安全性评估及预后评估都有着重要的预测价值[31]。李晓蓉等[32]对上海某三级甲等医院258例肝癌病人进行调查研究结果显示：Child肝功能分级的标准回归系数最大，说明其对抑郁的影响作用最大。肝功能越差，病人身心症状越多，病情越严重，越易丧失信心，治疗依从性越低，从而加重抑郁症状。因此，应该重视肝功能对抑郁的影响。

3 肝癌相关抑郁的发生机制

抑郁症的发病原因至今尚未完全阐明，存在多元化、交互性等，目前主要集中于神经递质、炎症机制、神经营养、防御机制及中医角度等生物学机制的解释。但更倾向于多机制共同作用的结果。现将其主要发生机制综述如下。

3.1 神经递质学说 海马、杏仁核、前额叶皮质、下丘脑等大脑内情绪调控的主要解剖结构，通过调节5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺、乙酰胆碱等物质的释放影响病人情绪状态，其主要通过参与细胞间的突触传递与神经调节功能来参与抑郁症的发生发展过程。同时肝脏恶性肿瘤病人在生理和心理负荷下产生强烈的应激反应[33-34]，使下丘脑-垂体-肾上腺轴被激活，皮质醇升高，5-HT、NE、氨基酸、乙酰胆碱等浓度降低，通过损伤海马神经使机体产生情绪低落、消极悲观、失眠绝望等一系列抑郁症状。

3.2 炎症机制学说 目前，炎性激活作为抑郁症的发病机制学已日益重视。大量的动物实验及临床试验[33,35-38]论证了抑郁常伴有免疫激活反应，影响肝癌病人T淋巴细胞亚群水平，进一步使机体免疫功能降低，肿瘤细胞在免疫失衡的环境下大量繁殖生长，促进了恶性肿瘤的发生、发展，从而使躯体疾病症状加重、复杂；同时伴有炎性因子分泌增多[如白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)]等，通过参与多条抑郁疾病生理通路，诱导神经可塑性变化，如神经营养作用减弱，影响5-HT代谢，进而产生食欲降低、兴趣减退等情绪行为的改变。从而证实了炎性因子与抑郁的发生发展密切相关。

3.3 神经营养假说 脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)属于神经营养素家族一类重要的保护因子，具有广泛的神经营养作用，且能促进突触生长、维持神经元活性。“神经营养假说”认为BDNF表达及功能下调均与抑郁症的发病机制密切相关[39-40]。惠凌云等[41]对126例确诊乙型肝炎病人的调查结果显示：正常组和乙型肝炎病毒(HBV)组相对于肝癌组的BDNF水平明显增高，抑郁评分明显降低，说明了随着CHB疾病的进程和发展，BDNF水平逐渐降低，抑郁程度逐渐加重。

3.4 防御机制 防御机制是精神分析学的一个重要概念，主要观点认为防御机制与病人认知、人格特点等有关，对病人内部调节有着重要影响，从而影响疾病的进展及预后。万丽红等[42]对100例原发性肝癌病人与100例健康志愿者进行的调查研究结果显示：两组的抑郁得分与不成熟防御机制得分呈正相关。同时王梦娇等[43]对山西省某三级甲等医院精神科门诊、住院部的61例被诊断为抑郁障碍的病人进行调查，研究结果证实不成熟型防御机制及中间型防御机制与抑郁之间呈正相关，表明抑郁症病人越采用不良的防御机制抑郁情绪越严重。

3.5 中医角度 古人云“怒伤肝，久则郁”，肝属木，主疏泄，喜调达而恶抑郁。肝癌诊断作为重大应激源刺激机体内生长因子及炎症因子等改变，从而使病人产生强烈的生理及心理应激反应；同时病人在癌症的发生、发展、转归等各个时期也会经历不同程度的心理痛苦，导致机体处于高应激状态，心理受损的风险提高。李莹[44]通过对140例乙型肝炎相关性肝癌病人观察发现不同中医证型病人焦虑抑郁评分均以气滞血瘀型最高。与安佰平等[45]的中医证型观点一致：肝脏疏泄功能正常，则气机调畅，气血和调故也情开朗；肝郁脾虚之人，素体情志忧郁，思虑过度，日久加重肝气郁结，气机失常，情志不畅，进而恍思、郁虑、愤怒等负面情绪产生。

4 现存问题与展望

目前肝癌相关性抑郁仍存在较多问题亟待解决：①国内外学者虽对流行现状、影响因素做了大量研究，但因测评工具不尽一致，阻碍了不同研究间的比较；且对心理社会、行为方式等相关因素仍为欠缺。②目前对肝癌相关性抑郁的发生机制的研究仍较少，并多聚焦于基础动物实验，临床层面的探索不够深入。因此，接下来我们应从临床及分子层面进一步深入探讨我国肝癌病人抑郁发生的确切机制，为后续干预方案的构建提供充分的依据，促进病人生理-心理-社会功能的康复。