牙膏生产用纯化水的验证实施与日常监测

贾绍强 曲跃尊 杨 哲

(云南白药集团股份有限公司，云南 昆明 650200)

引言

纯化水是药品和化妆品生产过程中应用最广泛的物料，同时也是药品和化妆品生产过程中容器和设备清洁最常用、最经济的清洗剂，同时由于水的极性和氢键，使其具有独特的化学特性。水能够溶解、吸附、吸收或分散很多种不同的化合物，其特性导致其最易受到污染，如这些化合物本身包含具有危害性的污染物、季节的变化导致原水水质发生变化、设备材质不合格产生杂质、管道连接存在死角产生污染、水泵安装不当产生气室、管道焊接不合格产生生物膜等。纯化水系统处理工序繁多、过程复杂，纯化后的水质易受多种因素影响，极易产生二次污染。纯化水作为云南白药牙膏的重要原料之一，在工艺配方中占比约为20%左右，其质量状况直接影响牙膏最终膏体的质量，因此纯化水系统的验证实施及日常监测工作对云南白药牙膏的生产至关重要。根据《药品生产质量管理规范》(2010年修订)要求，水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准，应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。根据《化妆品生产许可工作规范》附3《化妆品生产许可检查要点》要求，水处理设备及输送系统的设计、安装、运行、维护应确保工艺用水达到质量标准要求。不同用途的生产用水的管道应有恰当的标识(包括热、冷、原水、浓水、纯水，清洁的水，冷却水，蒸汽或者其他)应标识水系统的取样点。水处理系统应定期清洗、消毒，并保留相应的记录。企业应确定所需要的工艺用水标准，制定工艺用水管理文件，规定取样点及取样的频率，取样点选择应合理。对水质定期监测，确保工艺用水符合生产质量要求。作为新建牙膏生产厂房，在纯化水系统设备选型或最初设计时，应结合牙膏生产充分考虑其系统的复杂性和工艺过程的合理性，通过生产前的验证来检验该系统是否满足工艺和质量要求，并辅以持续的日常监测和再验证，使之持续、稳定地生产出合格的纯化水。

1 用户需求标准(URS)

1.1 用水点设置及用量需求

根据工艺设计需求确定纯化水使用点设置的数量需求、具体功能间位置需求、用量需求和隔膜阀形式需求(气动隔膜阀或手动隔膜阀)等。

1.2 系统组成需求

纯化水制备系统由以下子系统或者部件组成：预处理系统、纯化水机、分配系统、仪器仪表、HMI、配电柜、以及保温、标识和管架等。

①预处理系统：原水罐、原水泵、多介质过滤器、软化过滤器、加盐系统、NAOH加药系统、活性炭过滤器、保安过滤器、换热器。

②纯化水机：高压泵、RO单元、EDI单元(原水泵采用双泵工艺，换热器采用两套，预处理和主机模块换热器分开)。

③分配系统：纯化水分配储罐、分配管路、使用点隔膜阀。

1.3 工艺设计需求

纯化水制备系统工艺采用预处理+RO+EDI工艺，推荐工艺如下：原水罐→原水泵→多介质过滤器→软化器→盐箱等预处理→活性炭过滤器→保安过滤器→换热器→高压泵→RO装置→EDI装置→纯化水储罐→分配管路。系统为24h不间断运行，整套装置即使无用水需求，纯化水制备系统也应保持自循环以防止微生物滋生。整个系统需要定期用80℃以上热水进行巴氏消毒，水通过换热器加热，预处理系统和纯化水机各配置一个换热器。整个系统配置反冲洗自动清洗功能，可以对系统定期清洗。设备满足24h产水需求，能通过程序参数设定，预约时间，实现自动产水、冲洗、巴氏消毒功能，系统产水率总体不小于75%。系统通过加装换热装置确保在 25℃左右运行。

1.4 生产能力需求

纯化水制备系统在额定工作状态下产水能力为15t/h，出水压力≥2bar。供应商需确保设备在连续使用3年，不更换核心零部件(如高压泵、RO膜、EDI膜等)的前提下，产水能力不低于15t/h。

1.5 系统技术需求

预处理单元由原水罐、原水泵、多介质过滤器、软化过滤器、加盐系统、活性炭过滤器、保安过滤器、换热器等组成，RO单元由高压离心泵、NaOH 加药系统、反渗透膜、管道和阀门、仪表等组成，EDI单元用离子交换膜、离子交换树脂和电流来生产出纯化水制备系统，EDI用直流电从树脂中连续再生，从而去除离子，分配系统由分配储罐、循环泵、换热器、各使用点及分配管路构成。对预处理单元、RO单元、EDI单元的各组成部件、设备控制、仪表校准、操作维护、材料以及原水的水质等提出详细的技术要求。

1.6 文件需求

提供相应的技术资料，包括：主要部件清单、备品备件清单、P&ID 图纸、现场位置图、设备安装组装图、所有相关设备的中、英文操作手册和维护保养手册、电气元件清单、电路图、公用设施连接图纸、材质证明、仪器仪表第三方校验报告、管道的焊接报告(包含焊点图、焊工资质、焊缝检测记录等)、压力测试报告、酸洗钝化报告、管道管件的材质证明、表面粗糙度报告以及竣工验收相关资料等。

所有文件应涵盖纯化水制备系统和控制系统，文件应符合中国 GMP，欧盟 GMP 和美国GMP 的相关要求，控制系统部分的验证应符合GAMP 5 和 part 11 的相关规定。所有文件应在执行前交由双方审核，双方批准后方可执行，整个过程应由双方共同完成。

2 设计确认(DQ)

2.1 系统设计介绍

该纯化水系统是以城市饮用水为原料水，利用“一级反渗透+EDI”的制水工艺制备牙膏生产用纯化水，其制备工艺由预处理、RO、EDI等技术集成，预处理的主要功能是除去原水中的微粒、胶体、细菌、余氯及有机物杂质，降低原水的污染指数和硬度，提高RO进料水水质和RO膜的使用寿命，RO作为初级脱盐，可有效除去水中绝大部分可溶性盐类及分子量在200以上的有机物，但其产水水质还不能完全达到药用水指标。虽然两级RO在一定程度上能够制取合格的药用水，但对原水的含盐量要求较严。目前反渗透系统脱盐率为99%左右，两级反渗透中的第二级脱盐率为60%～80%，如果原水中的含盐率偏高，如电导率在1000μs/cm以上，则产水电导率会超过《美国药典》(第26版)规定的控制指标1.3μs/cm(25℃)，因此为了确保能够制备合格的牙膏生产用纯化水，有必要在RO之后，采用EDI技术，发挥EDI深度除盐的优势，除去RO水中剩余的少量离子，使产水电导率及其水质能够满足需求。

该系统包括预处理系统、纯化水生产系统、纯化水储存与分配系统及控制系统。

图1

2.2 纯化水系统工艺流程

自来水补水至原水罐，原水经预处理后供应至纯化水生产系统。纯水生产系统生产纯水，将纯化水供给到纯化水储罐。当纯化水储罐满后，系统进入低流循环模式。为控制微生物限度，纯化水系统需周期性消毒。本纯化水系统消毒模式为热水消毒方式，消毒为预处理系统热水消毒、PWG制备单元热水消毒和分配系统热水消毒。纯化水储存和分配系统由纯化水储罐、水泵、换热器、输送管道和阀门等组件构成。从纯化水储罐出来的纯化水进入分配系统，并在环境温度下进行循环。分配系统由环路组成，并通过卫生隔膜阀分配到使用点。循环泵出口安装有压力表，用来检测泵的出口压力。在泵的出口和回水末端输水管路上装有取样阀，可以通过取样阀对系统的水质进行取样检测。一个卫生型双管板列管式换热器安装在分配系统的靠近储罐的回路管道上，用于系统消毒时进行加热。纯化水通过热交换器加热至80℃以上，并保持循环系统的温度始终大于80℃一个小时的消毒时间。在消毒阶段，纯化水应保持连续循环，以消毒整个环路。一个液位传感器和一个温度传感器安装在储罐内，以控制储罐的液位和温度。一个流量计安装在分配系统的靠近储罐的回路管路上，以通过改变水泵转速控制回路流量。一个电导率仪安装在分配系统的靠近储罐的回路管路上，以监测环路上水的电导率。

2.3 设计文件的确认

核对所有设计文件和图纸，确保其设计的合理性和合规性，确认所有的设计文件和图纸已经被批准，处于受控状态，并逐条核对URS中的详细条款或项目，确认URS中的需求能够得到满足。

3 安装确认(IQ)

3.1 文件确认

证实系统具有充足的文件以能够进行适当的安装、操作和维修，审阅系统的所有文件(如P&ID图、配置清单等)，确认所有文件均是经过审核和批准的最终版，系统已具备充足的文件以能够进行适当的安装和维修，并在安装确认测试表中记录相关文件的细节。

3.2 设备结构和外观检查

设备安装完成后确认其安装完整性和外观，检查主要组件(预处理单元、反渗透单元、储罐、水泵、管道、阀门等)和仪表的结构和安装情况，检查系统的管道与管道，管道与部件的连接方式。纯化水系统常见的管路连接方式有焊接连接、螺纹连接、法兰连接和加压型螺纹连接，其中最好的连接连接方式是自动焊接连接。

3.3 P&ID符合性确认

比较图纸和现场安装，使用“Yellow Line”的方式进行确认，如果现场安装与图纸一致，用黄色荧光笔在图纸上标识；如果现场安装与图纸不一致，用红色荧光笔在图纸上标识，并用红色水笔纠正。确认系统安装与 P&ID 图是一致的，并反映了系统的竣工状态。设备和仪表的型号、位置和标识与P&ID图一致，所有组件和管道都是按照P&ID图进行安装的。图纸确认后，确认者与复核者在图纸上标明“确认人”“复核人”并签名及注明日期，所有确认的图纸作为附件形式放在确认文件中。

3.4 关键部件确认

核实关键部件的标签、生产厂家、型号、主要技术参数，符合设计的要求，与配置清单一致，并已正确安装。确认者与复核者在配置清单上签名及注明日期，该配置清单作为附件形式放在确认文件中。

3.5 仪表校准确认

确认关键仪表是否具有校验证书，检查校验的有效性，在表格中记录仪表的相关信息，如仪表编号、校验日期、校验有效期等。附上关键仪表的校验证书，确认所有的关键仪表均已校准，且在有效期内。仪器仪表的校正包括电导仪、流量计、温度控制仪、压力表以及水质检验的各种仪器等。

3.6 材质确认

按照配置清单检查关键部件的材质证明文件，检查系统部件(如管件、平接头、密封圈等)所用材料的材质证明文件，与产品接触的关键部件的材质符合设计要求，并符合GMP要求，质量证明文件作为附件形式放在确认文件中。牙膏生产用水一般要求具有较高的质量，所以选用的纯化水系统材料应该使用不锈钢的管材，通常为冲拉冷拔拉伸的无缝钢管。

3.7 表面抛光确认

与纯化水接触的管道、阀门及储罐内表面抛光符合设计要求，检查有文件依据能显示接触产品的抛光等级可满足规定的要求。

3.8 焊接文件确认

检查相关焊接文件是否齐全，焊接文件包括如下文件：焊工的资质文件、带焊接点标识的轴测图、焊接记录、焊接点的质量检查报告(内窥镜法)，对焊缝质量进行内窥镜检查并有视频片段，自动焊接 20%，手动焊接为 100%。在焊接过程中，应当保持焊缝的平整光滑，可以避免形成生物膜，对管道造成破坏和水质污染。

3.9 死角的确认

对管道和组件可能存在的死角进行检查，以保证系统可排尽。

3.10 隔膜阀安装角度确认

检查系统中所有安装的隔膜阀具有一定的安装角度，以保证隔膜阀的排空。

3.11 公用设施确认

检查系统运行所需的公用设施已经正确连接，如原水、电力、压缩空气、蒸汽等，并且这些公用设施条件能满足系统要求，设备管道的标示标牌已经张贴完成，且清楚完整。

3.12 压力试验确认

检查容器和管道压力试验记录，系统正常运行 30 分钟，检查容器和管道系统是否有漏水，试验压力一般为工作压力的1.5倍。

3.13 清洗钝化确认

检查清洗钝化试验记录，确认设备和管道系统已经完成清洗钝化，且检验结果符合要求。不锈钢管道清洗钝化的流程为：纯化水循环预冲洗——碱液循环冲洗——纯化水冲洗——钝化(8%HNO3溶液循环冲洗)——纯化水再次冲洗——巴氏消毒。

3.14 控制系统确认

检查控制系统的硬件和软件配置及安装情况，检查电气接线情况，正确安装与图纸相符并反映了系统的竣工状态。

4 运行确认(OQ)

4.1 文件确认

确认设备说明书和指导操作、维护保养、维修、检测的SOP是否齐全，相关操作人员经过培训具备操作的能力和资质。

4.2 设备运行确认

确认纯化水系统各关键组件和就地仪表能够正常运行。

4.3 人机界面确认

检查控制系统人机界面的图形页面上显示的仪表、阀门显示状态是否正确，各组件仪表的位号是否显示正确，检查参数设置界面，确认是否只有在预先设定范围内的数值可以输入，所有非范围之内的值和字符串不能输入。输入数值后，确认参数设置输入数值与参数设置显示数值是否一致。

4.4 运行功能确认

系统能够按照操作手册正常运行，各运行功能能够正常实现。

4.5 生产参数确认

正常运行纯化水系统，待系统运行稳定后，每隔20分钟记录下系统运行生产参数，即液位、流量和电导率，纯化水系统的产水量及电导率满足设计要求。

4.6 系统消毒过程确认

该纯化水系统周期性消毒、灭菌的方式为巴氏消毒，按照操作手册运行系统消毒模式，整个系统能够在消毒周期内以消毒所要达到的温度进行水循环消毒。

4.7 报警连锁测试

使用报警连锁清单进行测试，确认所有的报警连锁正确地产生，报警触发产生的预料的结果和行动得到确认。

4.8 控制系统访问测试

对每个控制系统的人机界面和进入等级，输入相应的口令，确认允许进入控制系统的相应功能，使用相同步骤输入错误的口令，确认拒绝进入。确认访问控制权限，以各级用户登录，测试是否可以进行相应的操作。

4.9 紧急停机和断电恢复测试

确认所有安装的紧急制动按钮或者紧急开关运行情况。断电测试恢复供电后，记录系统如何启动，对比供电中断前后的运行参数截屏，检查是否有异常发生，以及可配置参数是否有变动。

5 性能确认(PQ)

5.1 理化检验

检验项目和检验标准按照2015版《中国药典》进行。

表1

5.2 微生物检验

检验项目：需氧菌总数。

检验标准见表2。

表2

5.3 取样周期及频率

制备系统的总出水口、分配系统的出水口和回水口取样频次要高，第一阶段每天取样，天覆盖所有的使用点，共持续4周；第二阶段每天取样，周覆盖所有的使用点，共持续4周；第三阶段每周取样，月覆盖所有的使用点，共持续1年(注：第一阶段验证完成水质合格后可用于正式生产)。微生物限度项目取样检验应包括所有的使用点、出水口和回水口，理化项目取样检验可仅对出水口和回水口进行。

表3

5.4 取样检验要求

第一阶段按工艺用水的请检及取样相关操作规程对所有的取样点取样检验，将取样和检验情况及时通知相关QA，分析评估本计划的适用性及启动第二阶段的检验。第一阶段所有的检验均符合标准，且水质稳定，纯化水可用于生产。上一阶段结束后，按下一阶段确认的取样及检验方法进行后续阶段的水质监测。每个阶段的确认结束后，QA根据检验的情况对确认中系统的水质、运行情况做阶段性的评价。

超限处理措施：全部取样点的所有检验项目都应符合相应的规定要求。确认过程中：理化检验任意一项不符合规定，通知QA组织相关人员进行调查调试，调试合格后，再重新启动新一轮的PQ。微生物检验结果超出警戒限，车间人员可过量放水后再进行取样检验，确认继续进行；微生物检验结果超出行动限，车间应立即对水系统进行消毒处理，处理完成后，确认继续进行；若超出上限应停止取样，通知QA组织相关人员停用工艺用水，并对水系统进行消毒、清洗后启动新一轮的确认。待确认合格后方可进入日常检验阶段。

在确认期间，由于停产(超过1周)、消毒等原因造成水系统停用，在恢复生产前应增加取样频率，理化检验：进水口、总出水口、总回水口连续检验3天；微生物所有点连续检验3天，所有检验结果符合规定后，方可转入正常检验。

第三阶段确认结束后，QA根据检验结果对确认中系统的水质、运行情况做阶段性的评价，评价完成后修订相关水系统质量控制SOP用于水系统日常检验质量控制。在新修订SOP生效前，工艺用水的检验频率等相关要求仍暂时按照本计划第三阶段规定执行。

5.5 监测结果及分析

5.5.1 理化检验项目检测结果均符合规定，制备系统总出水口电导率的检验结果分析详见以下表1部分。

图2 正态检验图

从图2中P值=0.523，该值>0.05可以得出结论样本服从正态分布。

从图3中可以看出样本测量值和预测总体值的拟合曲线相对一致，预期整体指标大于规格上限的概率为0 ，基准Z值=5.56，趋近于6西格玛水平，因此，该纯化水系统总出水口电导率指标的质量水平稳定。

5.5.2 根据第1阶段和第2阶段的微生物检测结果显示，在56天的连续运行周期下，需氧菌总数检出最大值为14cfu/ml，远低于警戒限60cfu/ml和合格限100cfu/ml，纯化水系统的微生物控制满足要求，由此确定该套纯化水系统周期性消毒频次为每月一次。第3阶段的验证工作将持续1年，微生物项目将按照月覆盖所有取样点的计划持续监测。

图3 过程能力分析图

6 再验证(Revalidation)

每年定期审查该纯化水系统或设备的GMP符合性，确定在审查的周期范围内，被审查系统或设备的相关法规/监管指南是否有任何变化。每年系统性地回顾该系统或设备的维护/校准记录和纯化水水质监测报告，汇总数据分析趋势，评估系统或设备状态，确认系统或设备是否处于验证状态，对关键的功能进行测试，对影响产品质量的关键性功能指标进行检测。根据该纯化水系统的复杂性和对产品质量的影响评估，在正常运行且以上定期审查和维护/校准结果合格的前提条件下，进行定期的再验证。

在有影响纯化水系统产水质量的设备部件重大变更完成后，均要进行再验证，以证明各种该变更对该系统提供的纯化水没有影响，从而保证产品质量。

7 分析评价

在系统设计确认、安装确认、运行确认和性能确认完成后，验证项目小组必须对各阶段的数据进行收集汇总并对结果进行分析、评价，在完成验证报告后，由验证委员会主任或质量受权人批准验证报告，验证结果如无缺陷则发放验证证书。