中药调节胃部菌群平衡防治胃癌及癌前病变的研究进展*

陆钰婷，刘华一，杨阔，杨柳

（1．天津中医药大学，天津 301617；2．天津市中医药研究院附属医院脾胃科，天津 300020）

由于胃部的强酸环境（pH＜4．0），且胃液中含有丰富的消化酶类，抑制了多数细菌在胃内的定植和繁殖，因此在传统观念中胃通常被认为是一个无菌器官。然而1983年幽门螺旋杆菌的发现颠覆了该观念，而后尤其是近十年来，测序技术和大数据的发展促进了微生物学领域研究热潮的出现，人们开始了解到一个更复杂的胃内微生态系统，多种可以在胃内强酸环境中生存的细菌被逐渐发现和分离培养出来，他们维持着一个相对独立又彼此联系的动态平衡状态。尽管当前在胃内菌群方面的研究仍然有限，并且不如口腔、肠道、皮肤等其他身体部位丰富，胃部菌群仍然在健康胃肠道的功能维持中发挥着不可或缺的作用。同时，菌群的丰富度和数量会随着胃炎、胃溃疡及胃癌等慢性胃疾病的发生发展出现改变。笔者仅就胃部菌群的主要构成和分布、菌群失衡对胃癌及癌前病变的影响，中药通过调节胃部菌群防治胃癌及癌前病变这几个方面作简要综述，希望能有助于临床防治疾病的新疗法、新思路产生。

1 胃部菌群的主要组成和分布

由于健康人体标本采集困难且受到了饮食、服用药物等干扰，目前研究健康人体胃部菌群的调查数据并不多，其中收集的大多数标本数据来自因消化系统症状就诊的患者，地域、年龄等其他干扰因素则通常会经过统计学数据分析处理。Bik等[1]通过测序得出胃黏膜菌群共得出127个系统型，主要包括五大门类。Zilberstein等[2]分析得出了18个种属，多数属于五大门类。Andersson等[3]的调查结果则得出了262个系统型，并且多数菌为变形杆菌门。Li等[4]通过研究分析，得到胃内主导菌属包括普氏菌属、链球菌属、嗜血杆菌属、奈瑟菌属和卟啉单胞菌属。王莉莉等[5]则通过测序发现胃黏膜菌群中以变形菌门、沙雷菌属为优势菌属。根据目前的一系列检测报道，可以发现尽管菌群在胃内的定植量相对较低，其门类和种属的分布仍然很广。在健康个体中，胃内菌群主要包括厚壁菌门、放线菌门、变形菌门、梭杆菌门、拟杆菌门和芽单胞菌门等细菌门类，目前认为前五大门类为胃内的主导菌群。主要包括乳酸杆菌属、链球菌属、普氏菌属、韦永氏球菌属、罗氏菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属等69个细菌种属[6]。

同时，定植在胃部不同区域（胃液和胃黏膜）的菌群也存在一定差异。Sung等[7]的研究结果显示，胃黏膜和胃液中的菌群结构有着显著区别，胃黏膜中的菌群数量更多，而胃液中的菌群种类更多样。胃黏膜菌群含量相对较少，以厚壁菌门和变形菌门为主；胃液菌群则以厚壁菌门、放线菌门及拟杆菌门为主，同时由于胃液的强酸特性，多数菌群为过路菌[8-9]。但同时也有研究显示胃腔和胃体其他各个部位的菌群不存在实质性差别[10]。Engstrand等[11]的研究也证实健康个体胃体部和胃窦部的菌群构成不存在统计学差异。

2 胃部菌群失衡与胃癌及癌前病变

2.1 幽门螺旋杆菌与胃癌及癌前病变 胃癌的发生发展通常是多重影响因素协同导致的结果，在慢性炎症向胃癌的进程中，慢性炎症波及胃黏膜全层或呈活动性，出现肠上皮化生、假幽门腺化生、萎缩及异型增生被视为胃癌前状态[12]。近年通过研究证实与健康个体相比，胃病患者胃内菌群的组成结构和丰富度有明显区别。胃部菌群的失衡会诱发胃炎、胃溃疡等胃部疾病，共同参与了胃癌发生的病理过程[13]。

幽门螺旋杆菌是一种寄生在胃黏膜表皮的G-菌，也是近四十年来研究内容最丰富的一种胃内细菌。为胃癌发生发展的一个独立危险因素，大概1%～2%的感染者会最终发展为胃癌。根除幽门螺旋杆菌以防治胃癌目前已达成全球共识，部分研究调查也证实了根除幽门螺旋杆菌能够有效减少胃癌3年内发生率[14]以及胃癌病死率[15]。但近年来也有较多研究指出根除幽门螺旋杆菌并不能完全阻止胃癌产生。一项在福建省7．5年的追踪调查显示，根除幽门螺旋杆菌确实可以减少胃癌发生率，但似乎并不可以减少胃黏膜已经出现萎缩和（或）肠化生患者的癌变率[16]。Rokkas等[17]的Meta分析结果提示，根除幽门螺旋杆菌以防治胃癌主要对于（非）萎缩性胃炎患者有效，而对于已发展到肠化生或者异型增生阶段的患者来说，似乎并不能阻止胃癌的进展。甚至有研究提出根除幽门螺旋杆菌治疗可能会提高其他消化系统疾病比如胃食管反流和食管癌等的发生率[18]。而且目前已有较多证据表明，幽门螺旋杆菌在大约50%的人体内定植但并没有引发任何不适。

以上这些都促使人们不得不重新考虑幽门螺旋杆菌和宿主的关系。有研究者认为幽门螺旋杆菌的异常定植和根除都会影响胃内菌群生态的平衡，故在治疗干预中要尽量减少对菌群平衡的破坏以及恢复内环境稳态。此外，也有研究发现，幽门螺旋杆菌定植以后会改变胃内环境，对胃部微生态产生长远影响，引起其他细菌包括有潜在致癌作用的产亚硝基菌群等[19]，还可能有其他胃部菌群促进了胃癌的产生。

2.2 非幽门螺旋杆菌菌群与胃癌及癌前病变 目前幽门螺旋杆菌感染在胃癌的发生发展中的重要影响已得到公认，但在过去的研究中人们对于幽门螺旋杆菌的过多关注，导致忽视了胃部其他菌群的定植与癌变的联系。由于菌群的种类和数量不同，菌群失衡在胃癌及癌前病变过程中产生的作用各不相同。研究显示幽门螺旋杆菌以外的其他螺旋杆菌（NHPHs）也和胃疾病有着很大相关性，目前分离培养出的螺旋菌属有30多种，其中有4种为胃内优势菌，包括：猪嗜血菌（H．Suis）、猫螺杆菌（H．felis）、扎氏螺杆菌（H．salomonis）以及毕氏螺杆菌（H．bizzozeronii）[20]。研究显示大概有12%的胃病患者存在幽门螺旋杆菌和NHPHs的共同感染[21]。

除了螺旋杆菌以外，胃内其他菌群的改变也与胃癌有着关键的联系，与健康的胃组织相比，胃癌及不同阶段癌前病变的胃部组织具有独有的微生物群谱。Eun等[22]调查得出胃癌患者的胃内菌群与胃炎、化生者相比，丰富度和多样性都有所增加，且链球菌属的丰度有显著增长。而Aviles等[23]对非萎缩性胃炎、肠上皮化生及肠型胃癌3个不同阶段的患者进行胃内菌群检测分析，研究结果却提示，胃内菌群的多样性会随着病情进展降低，其中奈瑟氏菌属、卟啉单胞菌属及链球菌属的数量减少，而毛螺菌属和乳酸杆菌属的数量增加，同时普氏菌属和韦永氏球菌属的丰富度也相对增加[24]。另外还有研究发现，萎缩性胃炎患者的胃内菌群占比有从普氏菌属转变为链球菌属的趋势[25]。也有研究报道萎缩性胃炎和非萎缩性胃炎患者相比，胃内菌群的多样性和丰富度差别不大，但载量明显提高，且普氏菌属的丰富度有明显区别[26]。Figueiredo等[27]的研究中提出，胃癌患者的胃内菌群结构和多样性出现了显著改变，主要表现为变形杆菌的丰富度增加，而拟杆菌和梭杆菌的丰富度下降。除此以外，胃癌患者胃液里的亚硝酸盐含量要比健康人高，有研究者推测可能是胃内某些厌氧菌（包括拟杆菌属、梭菌属等）的增多促进了亚硝酸盐的累积[28]。

3 中药调节胃部菌群防治胃癌及癌前病变

中医学有其独到的理论体系，强调以整体观念和辨证论治作为主要防治疾病的原则。对于整体的调节及中心环节的干预多有侧重，体现出中医学重在医人而不是单纯治病的特点，这和近年来新兴的微生态学所提倡的平衡与协调理念不谋而合。而中药传统的给药方式一般为口服，故中药在进入消化道以后能够通过增加益生菌、减少致病菌和菌群移位等综合机制调整胃部微生态、维持菌群的平衡，而同时胃部菌群也能够对中药成分的代谢转化起到促进作用[29]。中药具有组分复杂的特性，而菌群也具备多样性的特点。近年来有学者提出将微生态理论和中医药的发展共同探讨[30]。

早在1996年就有主张将标准三联方案确定为根除幽门螺旋杆菌的临床一线方案，但由于抗生素耐药性加重等原因，当前保证幽门螺旋杆菌的根除效果，避免抗生素的过量使用且缩短治疗疗程等都是亟待解决的问题。而较多的研究证实，中药与西药联用发挥作用明显，可以对幽门螺旋杆菌直接或间接地抑杀、抑制定植，以及修复胃黏膜损伤等[31]。从黄连素中提取的小檗碱[32]、广藿香醇[33]等中药提纯物可以有效提高幽门螺旋杆菌的清除有效率。除此以外，多种中成药或者中药汤剂联合西药疗法也在临床治疗幽门螺旋杆菌感染取得了不错的疗效，潘洋等[34]观察蒲地蓝消炎口服液联合三联疗法治疗110例幽门旋螺杆菌阳性患者的临床疗效，发现观察组总有效率达83．93%，显著优于对照组。邓军芳[35]观察胃复春片联合三联疗法治疗82例幽门螺旋杆菌阳性患者，发现观察组幽门螺旋杆菌的根除率与复发率均低于对照组，具有统计学意义。李合国等[36]观察蒲元和胃胶囊联合四联疗法治疗120例幽门螺旋杆菌感染胃炎患者，发现与单纯西药组相比，观察组的幽门螺旋杆菌清除率及总有效率均显著增高。姚国鹏等[37]观察荆花胃康胶丸联合四联疗法治疗187例经三联疗法根除幽门螺旋杆菌失败的患者，发现观察组可以有效提高对幽门螺旋杆菌的根除率，并且药物不良反应并不会增加。

但目前已有证据证实，一旦患者已经发展到肠化生或者异型增生阶段，即使是根除幽门螺旋杆菌也不能降低胃癌的发生风险[38]。而研究显示有部分中成药复方、单味中药如丹参、郁金等都能有效改善萎缩性胃炎伴肠化生、异型增生的临床症状，甚至有逆转作用[39-40]。李慧臻等[41]观察半夏泻心汤对胃癌前病变大鼠的胃黏膜病理及幽门螺旋杆菌的影响，发现中药复方能够明显改善大鼠的一般情况，逆转黏膜病理，并且可以抑制幽门螺旋杆菌的感染。本科在临床观察中也发现，多数胃癌前病变的患者同时存在脾胃气阴亏损及毒邪内蕴的症状，基于以上认知所研制的中成药复方胃转安一号、二号[42]，具有益气养胃，解毒化瘀的功效。临床研究证实，胃癌前病变患者在服用胃转安一个疗程（6个月）以后，临床综合有效率为89．58%，且能在一定程度上逆转肠上皮化生、异型增生。大量的临床研究提示胃部菌群失调和脾虚、湿热证联系密切[43-45]。临床常用的健脾药如黄芪、白术、茯苓、薏苡仁、山药等，富含黄酮类、多糖类及生物碱类等药理活性成分，可以有效调节微生物菌群。常用的祛湿药如苍术、黄连、苦参等，也同样有平衡菌群的作用，以促进降解中药的有效成分，提高吸收率[46-47]。

4 讨论及展望

胃黏膜及胃液内定居的大量细菌构成了胃部菌群，发挥着促进食物消化吸收、保持消化系统生物免疫功能等作用，随着最新的非培养、低成本及高通量分子检测技术的出现和发展，拓展了对胃部菌群的认识，胃癌等胃部疾病的病理机制被重新考虑，胃部菌群的失衡已被越来越多的研究证实与胃癌的产生与发展有着密切关系。

天津市中医药研究院附属医院脾胃科自承担国家“七·五”攻关课题“脾虚型慢性萎缩性胃炎的临床及实验研究”起，长期致力于各种慢性消化系统疾病的诊疗和研究，尤其在胃癌前病变的中药干预方面积累了较为系统和丰富的经验。刘华一教授认为从胃癌前病变转变发展至胃癌，是一个由多因素、多步骤共同参与的长期过程。从对数千例患者的流行病学调查和临床观察中总结归纳出，在“慢性非萎缩性胃炎-萎缩性胃炎-肠上皮化生-异型增生（上皮内瘤变）-胃癌”这个病理演变过程中，其病机有着“因滞致虚，因虚夹邪”的演变规律。即由于外邪、食滞等原因损伤脾胃，久病入络郁而化热，以致气滞、血瘀、浊毒内生，发为本病。而目前已有较多的研究显示幽门螺旋杆菌感染与胃癌并不完全相关。故还需要更多的介入性研究来探讨不同菌群与胃癌及癌前病变之间的关联。幽门螺旋杆菌和其他胃内菌群不但可以独立发生作用，也可能互相影响共同诱导和促进胃癌的产生、发展，但其具体机制仍然需要更深入的研究。同时，根除某种细菌虽然能带来短时间内的疗效，但却有引起整个胃部菌群失调的隐患。是否可以将胃部菌群作为人体微生态系统的一部分，从“共生”角度重新考虑，尝试修复菌群稳态对疾病进行干预，以恢复人体与微生态的平衡关系。

然而包括检测技术及生物学分析等研究方法在内，仍然存在着一些不足之处。由于胃内菌群结构复杂且数量庞大，且受到了环境、饮食、个体性差异等多重因素的影响，再加以不同的调查方法和样本量，均可能导致调查结论的不同。同时，胃部各类菌群显示出不同程度的功能冗杂，有部分菌群对幽门螺旋杆菌的定植没有影响，对慢性胃炎的发展也没有干预作用。除此以外，尽管已有较多研究观察显示临床联用中药以防治胃癌、改善癌前状态有着较好的作用，但目前关于中药通过调节胃部菌群的相关研究仍然比较少，且两者间互相作用机制仍未彻底明确，可以作为一个新的切入点，以便更好地服务临床。

综上所述，虽然目前对于胃部菌群与胃癌及癌前病变的关系以及中药的应用已经有了一定的认识，但是仍有较大的空白领域等待探索。以期能够在今后的研究中进一步明确胃部菌群的组成和分布对胃癌产生与发展的影响，开发出更加精准有效的中药菌群疗法，以更好地防治疾病。