程序性死亡受体-1抑制剂治疗肾癌致免疫性肌炎伴重症肌无力1例

徐博，贾童舒，巫昊，杨振浩，马婷婷，段永建

(1.河南大学第一附属医院 a.肿瘤科;b.妇产科;c.消化科;d.心内科，河南 开封 475001；2.平湖市第一人民医院 肿瘤科，浙江 嘉兴 314299)

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)为近几年新兴的抗肿瘤药物，但临床实际应用时出现的免疫相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)也越来越多。本研究报告1例晚期肾癌患者在应用程序性死亡受体-1 (programmed death receptor-1，PD-1)抑制剂(信迪利单抗注射液)3个周期后，出现严重免疫性肌炎伴重症肌无力(myasthenia gravis，MG)、心肌损伤及肝损伤，具体如下。

1 临床资料

患者男，77岁，2016年1月12日因左肾肿瘤于河南大学第一附属医院泌尿外科行左肾癌根治术，术后病理回示：左肾透明细胞癌。患者术后恢复良好。2016年9月9日来院复查，依据各项血液学及影像学等相关检查结果，评估其疾病进展，诊断为左肾癌根治术后并双肺、肝、肾动脉多发转移。至医院泌尿外科接受中成药抗肿瘤治疗，后口服索拉非尼靶向治疗。

2017年7月3日至2020年7月2日，患者定期于河南大学第一附属医院肿瘤科复查。因疾病进展及药物毒副作用耐受情况，患者先后应用了索拉非尼(Bayer AG，注册证号H20160201)、依维莫司(Novartis Pharma Schweiz AG，注册证号H20150093)、培唑帕尼(Glaxo Operations UK Limited，注册证号H20170062)、阿昔替尼(Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstätte Freiburg，注册证号H20150221)靶向治疗药物。2018年5月4日，患者因肿瘤骨转移出现腰骶部疼痛，接受腰骶部骨转移病灶姑息性放疗后疼痛好转。

2020年7月2日患者至医院肿瘤科复查。医生评估疾病进展后，患者及其家属要求应用PD-1抑制剂进行治疗。考虑患者在口服阿昔替尼(每次5 mg，每日1次)期间出现2级消化道反应及大量蛋白尿(3+)而自行停药，故阿昔替尼对患者仍有效。后给予患者静脉注射信迪利单抗注射液(苏州信达生物制药有限公司，国药准字S20180016)联合口服小剂量阿昔替尼：信迪利单抗注射液每次200 mg，治疗周期第1天使用；阿昔替尼每次3 mg，每日2次。21 d为1个治疗周期。治疗3个周期，期间出现1级消化道反应，进行对症处理后均好转出院。

2020年9月4日患者无明显诱因出现饮水呛咳、表情淡漠、眼睑下垂、抬头困难、全身乏力，入院后行相关检验。心肌酶谱示肌酸激酶同工酶(质量法)47.3 μg·L-1，肌钙蛋白T 1.690 μg·L-1，肌红蛋白>2 000 μg·L-1，N-前脑利尿钠肽0.894 μg·L-1；肝功能示谷氨酰胺转移酶58.9 U·L-1(1 U=16.67 nkat)，谷草转氨酶 71.3 U·L-1，肌酐77 μmol ·L-1；肌酸激酶 1 009.80 U·L-1。行颅脑磁共振、胸部CT、心电图等检查，结合患者体征综合评估PD-1抑制剂联合靶向治疗后疾病部分缓解，但在PD-1抑制剂应用后出现了免疫性肌炎伴MG、心肌损伤、肝损伤。立即给予患者静脉注射甲泼尼龙琥珀酸钠注射液(国药集团容生制药有限公司，国药准字H20070007)，每次40 mg，每日2次，异甘草酸镁注射液(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20051942)治疗药物性肝损伤，注射用环磷腺苷(海南双成药业股份有限公司，国药准字H20058777)营养心肌。治疗期间复查肝功能及心肌酶谱，均逐渐恢复正常。2020年9月23日复查肌酸激酶示159.10 U·L-1，MG症状大部分明显减轻。患者出院后继续口服醋酸泼尼松片(天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020123)，每次45 mg，每日1次(随病情好转逐渐减量)，泮托拉唑钠肠溶胶囊(仁和堂药业有限公司，国药准字H20093083)、甘草酸二胺肠溶胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20040628)和辅酶Q10胶囊(上海旭东海普药业有限公司，国药准字H19999354)对症治疗，以及小剂量阿昔替尼抗肿瘤治疗。

2 讨论

PD-1为表达在活化效应T细胞上的跨膜糖蛋白，其拥有的配体称为程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)。近年来随着免疫治疗的兴起，特别是PD-1/PD-L1单克隆抗体在多种类型的肿瘤治疗研究中备受关注，是临床ICIs中最为人熟知的靶分子[1]。当PD-1与PD-L1结合时会抑制T细胞的免疫作用[2]，而PD-1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合来增强对肿瘤的免疫[3]。T细胞的免疫应答恢复，继而抑制肿瘤细胞生长，对黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞癌等多种恶性肿瘤有较好的疗效[4]。

然而PD-1和PD-L1抑制剂在抑制肿瘤免疫逃逸的同时，还可干扰人体正常的免疫耐受机制，产生多种irAEs[5]。在PD-1抑制剂免疫相关不良反应中，肺炎和甲状腺炎更常见[6-9]。ICIs引起MG时，常合并肌炎或心肌炎[10-11]。MG在ICIs的联合治疗中发生率可高于10%[12]。患者应用信迪利单抗注射液联合阿昔替尼3个周期后，即出现肌酶、心肌酶、肝转氨酶急性异常升高，MG症状也很典型。心脏彩超未见明显异常，心电图示窦性心动过速，无其他异常表现，患者既往无肝病病史，未应用心脏及肝毒性药物。因此，考虑患者的心肌及肝损伤仍与信迪利单抗注射液的应用有关。心肌炎可由多种因素引起，而在irAEs中，免疫性心肌炎的发生率较低，约占1%，但危险性较大，病死率可达50%[3]。约75%的免疫性心肌炎发生于ICIs治疗开始后2个周期内。ICIs引起的免疫性肝炎多发生于免疫治疗后的2～4个周期，多为慢性起病。肝穿刺活检是诊断此类疾病的重要方法。ICIs引起的免疫性肝炎一般为剂量依赖性的，需要注意的是，即使停用ICIs，免疫性肝炎仍有复发的可能。因此，部分患者需要反复使用激素类药物并注意观察肝功能。根据我国ICIs导致的神经系统损伤包括MG的临床治疗建议，首选大剂量的糖皮质激素冲击治疗，无效后可换用静脉输注丙种球蛋白或者血浆置换[13]。应该早期足量使用糖皮质激素，针对严重的irAEs可用至2～4 mg·kg-1·d-1，使用激素2～3 d后，若症状未改善可加用其他药物[14]。评估病情后给予患者甲泼尼龙琥珀酸钠，每次40 mg，每日2次，冲击治疗2 d后，患者抬头、转颈力明显好转，饮水呛咳等MG症状较前减轻。嘱患者严格卧床休息，减少不必要液体输注，减轻心脏负荷。在应用激素的同时，使用注射用环磷腺苷及异甘草酸镁注射液，定期复查心肌酶谱及肝功能，发现异常指标逐渐好转。根据患者的症状缓解情况逐渐减量激素至停药，快速减量可能引起不良反应的恶化或再现[15]。患者治疗期间间断反酸、胃灼热，考虑胃食管反流病，加上大剂量激素冲击治疗，随时可能会出现应激性溃疡大出血而加重病情甚至危及生命，故给予患者注射用艾司奥美拉唑钠护胃治疗并预防消化道大出血。质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂被推荐用于胃炎高危的患者，如使用非甾体抗炎药、接受抗凝治疗的患者[16]。患者长期使用糖皮质激素有骨质疏松、感染、电解质紊乱、血糖升高的风险。故需要密切观察患者的临床症状、影像学检查、血常规、电解质、血糖等，及时进行对症处理。鉴于皮质类固醇药物的多种副作用，有研究推荐联合应用吡啶斯的明与类固醇药物，以降低类固醇药物的用量[17]。本研究中，患者高龄，药物副反应耐受情况较差，应用ICIs后出现较严重的irAEs，故暂停应用ICIs相关药物。

随着PD-1抑制剂在全球范围内的广泛应用，国产PD-1抑制剂如信迪利单抗等药物在越来越多的肿瘤治疗中获得批准，有关ICIs联合治疗的相关临床研究也正在大力开展。越来越多的患者将得到PD-1抑制剂的治疗，其导致的irAEs也将有更多的报道。本个案为1例晚期肾癌患者在应用PD-1抑制剂后，出现严重免疫性肌炎伴MG、心肌损伤及肝损伤，患者早期症状特异性不强，发病急，进展快，因此早期多学科的联合诊断和治疗至关重要。虽然不能从此例患者的病情变化概括所有的irAEs，但在ICIs的应用中，临床医生应该高度警惕患者各类临床症状及检验、检查指标的异常变化，及时采取预防和治疗措施。