DPP-4抑制剂的潜在药理作用研究进展*

徐 傲，吴 诗，郭丽媛，黄胜堂，2**

(1.湖北科技学院药学院，湖北 咸宁 437100；2.湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室)

糖尿病是一种代谢性疾病并呈现出快速增长的趋势。根据国际糖尿病联合会的最新数据显示，2017年全世界估计有4.51亿(18～99岁)糖尿病患者；到2045年，预计将增加到6.93亿[1]。如果糖尿病患者治疗不当或饮食控制不良，常会导致心血管疾病、糖尿病肾病、视网膜病等一系列严重并发症[2]。到目前为止，已有12种二肽酰肽酶4(DPP-4)抑制剂西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、阿拉格列汀、吉格列汀、替格列汀、依格列汀、奥格列汀、曲格列汀和戈斯列汀已被批准用于治疗T2DM，并且还有一些药物处在不同阶段的临床研究，国内已上市5种DPP-4抑制剂(西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀)。

2013年孟艳秋等[3]对DPP-4抑制剂的降糖、心血管、抗炎药理作用进行了综述，但当时距第一个DPP-4酶抑制剂西格列汀上市仅7年，世界范围内上市的药物较少。随着时间推移，DPP-4抑制剂更广泛的临床应用不断被探索，新的药理作用也不断地被发现。

DPP-4抑制剂不仅具有良好的降糖活性，还具有很多潜在药理作用，包括抗氧化、抗炎等。这些作用可能是由于DPP-4抑制剂对细胞功能的影响，使它成为治疗糖尿病和糖尿病并发症的一种很有前途的分子。我们将从DPP-4抑制剂的降糖作用机制和对心血管、肾脏、癌症的药理作用进行较全面的介绍，期望获得对DPP-4抑制剂的更全面的认识。

1 DPP-4抑制剂的作用机制

DPP-4抑制剂对降低糖化血红蛋白有中度疗效，单药治疗平均降低0.5%，联合治疗平均降低1.0%[4]。除了GLP-1和GIP外，一些趋化因子和细胞因子也可以被DPP-4切割，如基质细胞衍生因子-1α(stromal cell-derived factor-1α，SDF-1α)、神经肽、血管活性肽、胃泌酸调节素和垂体腺苷酸环化酶激活肽[5]。这说明DPP-4抑制剂降低了DPP-4酶活性，进一步提高了DPP-4底物的浓度，包括GLP-1、GIP、SDF-1α等，这些分子在治疗糖尿病并发症方面可能发挥有益的作用。

在T2DM患者中，DPP-4抑制剂可以降低血浆炎症细胞因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，同时降低循环的TNF-α水平，这可能与降低肾、肝和心血管并发症的风险有关[6]。DPP-4抑制剂通过对炎症、氧化应激和纤维化的影响来减少糖尿病患者的蛋白尿，改善肾功能[7]。将炎症细胞因子与人或啮齿类动物的肾小球上皮细胞在体外培养，发现DPP-4的表达明显增加，说明肾脏中高活性的DPP-4可能有助于治疗肾小球疾病[8]。

有证据表明，在糖尿病环境中使用DPP-4抑制剂可以通过不同的分子机制减少细胞凋亡过程[9]。这可能是通过以下分子机制介导的，如下调促凋亡因子Caspase-3，改善线粒体功能，改善炎症介质如白细胞介素-1β、TNF-α和干扰素-γ，通过多种细胞内信号蛋白激酶A、胞内磷脂酰肌醇3-激酶、环磷酸腺苷和细胞外调节蛋白激酶1/2作为依赖的信号通路来减弱氧化应激，B细胞淋巴瘤因子-2、沉默信息调节因子1和促生长因子受体上调和在糖尿病环境中发挥细胞保护作用[10]。相反，在癌细胞中，DPP-4抑制剂可以通过诱导细胞凋亡来保护组织，并具有抗癌作用。有新的证据表明，GLP-1诱导细胞凋亡可以通过不同的分子途径，如提高BCL2-Associated X的蛋白质/B细胞淋巴瘤因子-2的比例，激活p38诱导的细胞凋亡以及通过细胞外调节蛋白激酶/丝裂原活化蛋白激酶和丝裂原活化蛋白激酶依赖信号通路等途径，但是一些数据表明，它们不能调节癌细胞的凋亡途径[10]。

2 DPP-4抑制剂潜在药理作用

2.1 DPP-4抑制剂对心血管的作用

在糖尿病的治疗中，减少心血管危险因素是非常重要的，因为这可以降低并发症和死亡率。DPP-4抑制剂除了具有抗糖尿病作用外，还可能具有潜在的心血管保护作用。近年来，许多临床试验评估了不同的DPP-4抑制剂对心血管系统的影响。

炎症在心血管疾病中的发病机制已经被证明[11]。炎症的生物标志物包括超敏C-反应蛋白、白细胞介素(IL-1β、IL-6、IL-18)和TNF-α等，这些参与了动脉粥样硬化的发生和发展[12]。抑制DPP-4的活性，导致细胞因子的产生减少，包括IL-2、IL-10、IL-12和外周血单核细胞和T细胞产生的干扰素-γ，并且DPP-4还通过酶降解作用对多种趋化因子产生影响[13]。因此，考虑到这些因素，在适当的疾病模型中进行体内实验是必要的。

在多项试验中发现DPP-4抑制剂与抗炎作用相关。Hirano等[14]使用主动脉粥样硬化的兔子，实验得出阿拉格列汀可使内膜-中膜区和内膜区动脉粥样硬化的面积减少43%，在冠状动脉中α-平滑肌肌动蛋白和巨噬细胞阳性区域被抑制了66%和75%，促炎细胞因子、TNF-α和IL-6在颈动脉中的基因表达降低约90%，DPP-4抑制剂通过其抗炎特性，可以实质性地抑制冠状动脉斑块的形成。

导致动脉粥样硬化发展的早期原因是内皮功能障碍。内皮细胞在血管的表面，血液不断地在血管内流动，持续应激诱导内皮细胞凋亡，已被确定为动脉粥样硬化性疾病血管重构发展的初始事件[15]。内皮功能障碍也与糖尿病患者心血管并发症的风险有关。内皮祖细胞和血流介导的血管舒张功能是评价内皮功能的常见标志。Li等[16]将27例新诊断T2DM患者初步分为沙格列汀组(n=14)和二甲双胍组(n=13)，12周后血流介导的血管舒张功能和内皮祖细胞的数量均显著增加，两组餐后2h血糖、糖化血红蛋白和舒张压均明显改善，组间无显著性差异。氧化修饰的低密度脂蛋白和高血糖是内皮细胞凋亡最相关的因素。

与无糖尿病的患者相比，糖尿病患者出现急性心肌梗死的概率更高。心肌梗死引诱的心肌缺血引起了心肌坏死和炎症，随后发生损伤组织的修复过程。这种修复过程，主要由心脏成纤维细胞调节，它们有助于心脏损伤后的组织置换和间质纤维化[17]。Yamaguchi等[18]使用缺乏DPP-4的大鼠344只，心肌梗死诱导后，用DPP-4抑制剂利格列汀(5mg/kg/d)喂养4周。利格列汀可改善左室收缩舒张功能，减轻了由于心肌梗死引起的舒张功能障碍和心脏纤维化的进展，这种作用可能通过干扰心脏成纤维细胞中基质金属蛋白酶-2的表达而减轻心脏重塑。

2.2 DPP-4抑制剂对肾脏的作用

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的常见并发症并且是导致终末期肾病的主要原因，高血糖会引发许多机制，导致肾脏结构改变、氧化和炎症应激，最终导致肾功能的逐渐丧失[19]。DPP-4对糖尿病肾脏的作用是一个复杂的机制，并涉及多种途径，包括增加GLP-1/SDF-1，扰乱糖基化终产物及其受体AGE/RAGE途径，以及整合素-β和TGF-β/Smad介导的信号通路最终导致内皮向间充质的转变[20]。DPP-4抑制剂通过多种生化信使在包括肾脏在内的组织中起作用。

肾脏是所有器官中DPP-4活性最高的器官，Cristina等[21]使用高盐饮食喂养大鼠，并表现出明显的肾纤维化，DPP-4抑制剂可以部分抑制TGF-β途径，减少肾小管间纤维化的程度，表明纤维化表型有所改善。

微量白蛋白尿是人类肾脏损害的重要早期征象，DPP-4抑制剂已被发现可减少微量白蛋白尿的发生和进展。Bae等[22]在涉及41359名患者的Mate分析中，发现与安慰剂或其他抗糖尿病药物相比，DPP-4抑制剂主要通过降低微量蛋白尿而对肾脏产生有益作用。Shah等[23]选取37例早期DN患者，初始时，所有患者均有蛋白尿，每天服用替格列汀20mg，在24周时，40.5% 患者无蛋白尿报告，说明替格列汀对早期DN的T2DM患者肾功能方面也有改善。

2.3 DPP-4抑制剂对癌症的作用

成功的抗肿瘤免疫反应依赖于趋化因子引导的效应T细胞浸润实体肿瘤，DPP-4切割趋化因子，阻止T细胞的浸润，所以抑制DPP-4的活性，增加肿瘤微环境中免疫细胞的数量，实现有效的抗肿瘤反应[24]。

在一些试验中，有证据表明DPP-4抑制剂具有抗癌作用。Nishina等[25]发现DPP-4抑制剂通过激活淋巴细胞浸润小鼠异种移植瘤或肝脏肿瘤来抑制肝癌的发展，证明DPP-4抑制剂通过协调免疫反应对肝细胞性肝癌发挥抗肿瘤作用。在一个比较两种DPP-4抑制剂对结直肠细胞株(HT-29)的抗癌潜力实验中，西格列汀的IC50值为31.2mcg/mL，维格列汀为125mcg/mL，在结肠癌细胞株中，西格列汀比维格列汀更有效，我们发现这些药物具有显著的抗癌性能[26]。

然而，在一项33208名受试者参与的实验中，10218人是DPP-4抑制剂的使用者，22990人是其他抗糖尿病药物的新使用者，在6个月的用药滞后期内，DPP-4抑制剂显著增加了胰腺炎和胰腺癌的风险，结果显示，在新诊断的T2DM患者中，DPP-4抑制剂的使用与胰腺炎和胰腺癌的风险增加有关[27]。但是，DPP-4抑制剂与胰腺炎和胰腺癌之间的关系是有争议的。在酒精相关疾病、胆结石疾病和高甘油三酯血症患者中，这些不良事件的风险似乎显著增加，但一些试验中没有发现肠促胰岛素与胰腺炎或胰腺癌之间有关系[28]。以人群为基础的队列研究中，共614274人中发生了105起胆管癌事件，77%的胆管癌风险与使用DPP-4抑制剂有关，DPP-4抑制剂的使用与T2DM成人胆管癌的风险增加有关[29]。

Overbeek等[30]选择了25项符合Mate分析标准的研究，除了乳腺癌显示DPP-4抑制剂与位点特异性癌症之间的关联的证据，对于胰腺癌和甲状腺癌，没有发现统计学上显著的风险，所以根据目前的文献，还不能得出结论，DPP-4抑制剂是否与位点特异性癌症的风险增加有关。

3 结 语

DPP-4抑制剂除了降糖作用外还有其他药理作用。DPP-4抑制剂对心血管有潜在的有益作用，包括降低动脉粥样硬化的风险、保护血管内皮细胞、保护心脏；对肾脏疾病的发展也有保护作用，包括改善肾的纤维化、降低蛋白尿、减少炎症和氧化应激。因此，DPP-4抑制剂在糖尿病及其各种并发症患者中具有广泛的潜在应用前景。鉴于目前试验周期短、药物特异性等方面的限制，需要进行长期临床试验，以确定其对心血管、肾脏、癌症的准确影响。随着更多相关实验的进行，相信可以探索出更多的DPP-4抑制剂的药理作用。