肌层浸润性膀胱癌根治性手术治疗进展

张雪 综述 曾冬阳，许思怡，周邦奋，符津山 审校

1.海南医学院研究生院，海南 海口 571199；

2.海南医学院国际护理学院，海南 海口 571199；

3.海南医学院第一附属医院泌尿外科，海南 海口 570102

在我国泌尿系统恶性肿瘤中膀胱癌是最常见的，近年来其发病率呈升高趋势[1]，膀胱癌是全球第十大常见的癌症，男性多于女性，其发病率和死亡率是女性的四倍[2]，好发于50～70 岁人群，且年龄越大发病率越高，严重危害人类的健康。根据肿瘤是否侵犯肌层，膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)两种类型。在新诊断膀胱癌患者中，约30%已发展为肌层浸润性膀胱癌[3]。肌层浸润性膀胱癌由于恶性程度高，治疗方法较复杂，术后易复发和远处转移，预后效果较差，手术治疗联合放化疗是其主要治疗方式，恰当的手术方案及合理的围手术期管理很大程度影响患者的预后[4]。

1 膀胱癌发生的危险因素

膀胱癌的发病机制目前尚不确定，但有研究报道导致其发生最主要的危险因素之一是吸烟，在膀胱癌患者中吸烟者约占50%，可能与吸烟产生的大量致癌物和自由基导致膀胱上皮细胞发生DNA 损伤有关[5-6]。同时在我国人群中与膀胱癌相关的基因位点有聚合酶β(POLB)、着色性干皮病互补基团C(XPC)和8-羟基鸟嘌呤DNA 转葡糖基酶(OGG)基因的单核苷酸多态性位点(SNP)等[7]。有学者指出，rs2294008 T会明显增加膀胱癌发生的风险，且前列腺干细胞抗原(PSCA)基因、rs2294008 T与吸烟之间存在相互作用[8]。此外，多环芳烃化合物和芳香胺的职业暴露、慢性尿路感染、血吸虫感染、骨盆辐射、环磷酰胺治疗、饮用水砷污染、家族史和特定的低外显生殖系遗传易感性等与膀胱癌的发生发展存在着密切关系[9]；经常使用染发剂、理发师、从事纺织印染的工人、橡胶工厂工人、金属冶炼工人、柴油尾气以及Ⅱ型糖尿病患者长时间口服吡格列酮或罗西格列酮类降糖药同样会使膀胱癌的发生机率增加[10]。

2 根治性全膀胱切除术

目前，MIBC 的主要治疗方法为全膀胱切除术和尿流改道重建，联合放疗、化疗多模式治疗[3]。

2.1 全膀胱切除的手术方式

2.1.1 开放根治性膀胱切除术 可有效避免局部复发和远处转移的治疗方式是开放根治性膀胱切除术(open radical cystectomy，ORC)+盆腔淋巴结清扫术，从而提高MIBC患者的生存率，其疗效获得广泛认可。由于传统的开放手术位置较深，视野暴露局限，手术时操作困难增加，止血相对困难，出血较多，切口大，对患者的创伤也比较大，术后患者疼痛明显，胃肠道功能恢复时间较长，并发症相对较多等不足[11]，目前在临床上的应用越来越少,使用较多的是腹腔镜根治性膀胱切除术。近些年，随着科技进步和医学发展，膀胱癌的治疗方法不断完善，患者在根治性膀胱切除术后生活质量较之前有所提高，死亡率下降[12]。

2.1.2 腹腔镜根治性膀胱切除术 在1992 年根治性膀胱切除+输尿管腹壁造口手术第一次使用腹腔镜技术[13]。与开放手术相比，腹腔镜可以放大视野和调整角度，使得组织解剖、血管走向及手术视野更加清楚,同时术中使用超声刀、双极电凝及Hem-o-lock等，使分离组织和止血更加方便。腹腔镜根治性膀胱切除术(laparoscopic radical cystectomy，LRC)视野清楚、操作精确、术中出血量较小、创伤及切口小、术后患者疼痛少、恢复快及切口美观等优点得到了大家的肯定，逐渐应用于临床[14]。有研究报道ORC术后并发症的发生高于LRC，为45%：29%[15]。HUANG 等[16]学者指出，LRC术后5年总生存率是73.7%，无复发生存率为72.6%。世界首例行单孔腹腔镜根治性膀胱切除、全去带乙状结肠原位新膀胱术中，患者住院期间未发生酸碱失衡和水电平衡紊乱，在术后3 个月复查时没有发现复发和远处转移现象[17]。

2.1.3 机器人辅助腹腔镜膀胱切除术 在2003年，根治性膀胱切除术第一次使用达芬奇机器人系统，机器人时代在腹腔镜膀胱切除术中开启了新篇章。因为机器人手术系统可以将手术视野三维放大10倍，有7个自由度器械臂，其器械的关节灵活度较常规腹腔镜器械高，为在胸腔、盆腔等窄小的位置进行仔细分离和准确缝合提供了便利[18]，在肌层浸润性膀胱癌治疗方法中，机器人辅助根治性膀胱切除术(robot-assisted radical cystectomy，RARC)成为新的有效治疗方式[19]。何威等[20]总结了650 例机器人辅助腹腔镜手术临床经验，认为其适应于全膀胱切除术等泌尿外科绝大部分手术，其中根治性膀胱切除手术时间平均为306.7 min，失血量平均355.8 mL，住院天数平均15.6 d。魏晓松等[21]将传统腹腔镜、机器人辅助腹腔镜及开放手术下膀胱根治性切除+Bricker回肠膀胱术三种手术方法的围手术期资料及并发症情况作比较，结果显示RARC+Bricker 回肠膀胱术术中出血较少、创伤小且术后恢复快，是浸润性膀胱癌可靠有效的治疗方式。

2.2 尿流改道术

2.2.1 不可控尿流改道术 不可控尿流改道术包括回肠膀胱术、输尿管皮肤造口术和输尿管结肠吻合术三种。回肠膀胱术由于回肠的输出口于腹壁造瘘，缺乏控尿和储尿能力，需要患者长期用集尿袋，严重影响了患者的日常生活和正常社会交往[22]；输尿管皮肤造口术易造成逆行感染，患者需终身佩戴集尿袋，其适用于身体状况差不能耐受其他手术、预期寿命较短的患者；输尿管结肠吻合术操作过程简便、恢复快，费用少，由于粪尿同流，易引起感染、电解质紊乱等并发症，目前临床很少应用。

2.2.2 可控尿流改道术 可控尿流改道术包括腹壁造口和经肛门排尿两种可控尿流改道术，耐受复杂手术、预期寿命较长且双侧肾脏功能较好能维持电解质平衡、正常排泄废物、未出现上尿路感染、肠道未发现病变、可以自行导尿是腹壁造口可控尿流改道术的适应证[23]，其缺点是手术复杂，所需肠管较长，在我国应用较少[24]。目前，经肛门排尿可控尿流改道术中应用较多的是乙状结肠直肠膀胱术，将部分乙状结肠和直肠去管状化后用作低压储尿袋，肛门控制排尿，从而使尿粪分流。乙状结肠直肠膀胱术术式容易、损伤小、术后的并发症较少，较好的保护上尿路功能，使控尿、排尿问题得以解决，主要用于不能做原位新膀胱术的患者[25]。

2.2.3 原位新膀胱术 用患者本身的胃、空肠、回肠、乙状结肠等代替膀胱称为原位新膀胱术，但是每种方法有各自的优缺点。将胃代膀胱与肠代膀胱比较，其发生电解质酸碱平衡紊乱、尿路感染和营养不良现象较少，然而其手术过程相对复杂，肠道无法利用时常用此种方法。乙状结肠离尿道较近，能较好地维持机体电解质平衡，术后肠黏连的发生率低，其肠管比回肠短，浆肌层较厚，新膀胱比回肠代膀胱的顺行性和张力大，发生憩室和恶变可能性更大[26]。由于回肠取材方便、活动度大、肠管较长、新膀胱容积大、顺应性良好且有丰富的血运，发生电解质和酸碱紊乱的机率较少，可降低返流和逆行性感染的发生率，对肾功能有较好的保护作用，降低术后并发症发生率[27]。与另外两种尿流改道术相比，原位新膀胱术不用在腹壁留有造口，没有额外的尿流装置，接近正常的尿路解剖结构，不影响患者的排尿习惯，也不需要留置尿袋造成患者心理障碍，患者能保持良好的外表形象和提高生活质量，被越来越多的医院接受，此尿流改道术已成为膀胱根治性切除后主要的手术方式[28-29]。关于原位新膀胱术的患者，由于手术过程中切除膀胱的神经、血管连接，术后初期大脑皮层缺少新的储尿排尿反射，其术后会出现尿失禁、新膀胱排空障碍和排尿间隔发生改变等现象，也有发生肾积水、输尿管吻合口狭窄或结石、电解质紊乱等的风险[30]。由于尿控能力下降、排尿形式的改变、排尿间隔改变以及相关并发症等，对患者的心理、生理、社会交往有一定影响。有学者对原位新膀胱术后患者的生活质量进行调查，结果显示最大尿流率、有无进行康复训练、有无并发症及是否发生尿失禁与生活质量有关[31]。关于新膀胱功能训练的方案目前临床没有统一标准，制定具体、可行性高及患者依从性高的新膀胱功能训练方案是值得研究的方向。

2.2.4 组织工程膀胱 目前，新膀胱替代方法中发展前景较好的是组织工程膀胱，也是研究者们的聚焦点。主要是种子细胞、基质等定向增殖形成组织或器官，将新的组织或器官用作新的膀胱，但在临床上还未普遍应用[32]。近几十年来随着不断的研究，人工膀胱材料不断发展，已使用硅胶、涤纶、聚氨酯等。由于没有神经支配，因此人工膀胱不能进行正常排尿，出现排斥、肾积水、假体萎缩等现象，尿流动力学方面也有欠缺[33]。近期发现了组织工程学材料和无细胞基质移植物，这两种物质可能会成为代替膀胱的理想型材料[34]。并且已较好的解决了排斥及形成结石等问题，而术后感染、肾积水、尿动力学方面还需要继续研究[35]。

3 辅助化疗与放疗

3.1 化疗 由于大约50%诊断为MIBC 的患者2 年内发展为转移性疾病，诊断为MIBC 且临床分期为cT2～T4aN0M0期患者需要进行新辅助化疗，降低肿瘤复发、转移发生率，降低患者病死率[36]。全膀胱切除术后5 年生存率仅仅约50%，主要原因是肿瘤复发或转移。相关研究证明采用新辅助或辅助化疗能将MIBC 5年总生存率提高到58%～68%[37]。以顺铂为主联合新辅助化疗方案治疗MIBC 有良好的效果，毒副作用能耐受，一定程度上提高了总生存率，但没有广泛应用于临床。可能主要与以下原因有关[38]：一方面临床分期和病理分期有差异，新辅助化疗评估疗效相对困难；另一方面有学者认为新辅助化疗使手术相关并发症的发生率增加；延长根治性全膀胱切除时间，可能会延误化疗无反应或无效患者的治疗，其毒副反应较大，对手术结果和选取尿流改道术式也有一定影响。

3.2 放疗 根治性放疗方法尤其适用于不愿或不适合手术的MIBC 患者。有学者发现：放疗在膀胱癌细胞周期变化中有促进作用，在肿瘤分化程度低的患者中其效果相对更好，说明肿瘤对放疗的敏感性与其恶性程度成正比[39]。随着医疗技术的不断进步，高精度的三维适形放疗(3D-CRT)出现并逐渐应用。3D-CRT 利用适形铅质挡板可灵活的设置不同照射野，与肿瘤形状相对应的地方其放射剂量高，挡板外面的照射剂量很少，因此可保护其他正常组织，使得治疗更加精准，改善辐射带来的损伤；靶区的准确性能提高放疗的效果，减少并发症的发生率[40]。在膀胱癌的治疗方法中，放疗更适用于保留膀胱的患者。

近些年，膀胱癌越来越得到各界专家的关注，MIBC的主要治疗方式是根治性膀胱切除＋尿流改道术，因复发率、转移率高，新辅助治疗方案成为现阶段的新亮点；靶向治疗也慢慢浮现在大家视野中，其效果有待证实。新辅助化疗逐渐被采纳，为患者制订个性化、可靠可行的NAC方案及新膀胱功能康复计划是值得研究的方向，其可努力提高膀胱癌患者的生存率和生活质量。

4 展望

随着科学技术的飞快进步，越来越多的患者选择微创技术。根治性膀胱切除术是治疗MIBC 的金标准，机器人辅助腹腔镜膀胱切除术亦逐渐进入大家的视野，不仅可以减少术后并发症和缩短住院时间，还减轻了患者的痛苦，辅以放化疗更加提高预后效果和改善患者的生活质量。相信不久的将来，机器人辅助腹腔镜膀胱切除术将被更多的医疗中心实施，成为医生和患者青睐的手术方式。