遗传性心率失常的最新治疗进展

蒋礼祥 综述 邓文文，谷宁，石蓓 审校

遵义医科大学附属医院心血管内科，贵州 遵义 563000

长QT 综合征(LQTS)、短QT 综合征(SQTS)、儿茶酚胺能性多形性室性心动过速(CPVT)和Brugada综合征(BrS)发病率均较低，在临床上较为少见，诊断较为困难，并且这些疾病都有可能出现致命性的心率失常，目前这一类患者并未得到令人满意的治疗。本文综述该类疾病最新的治疗进展。

1 长QT综合征

长QT综合征(LQTS)是一种常染色体显性遗传性疾病，有三个亚型，1 型LQTS (LQT1)是由基因KCNQ1 的功能丧失性突变引起的，该基因编码电压门控钾通道的KV7.1 亚基，负责向外钾电流IKS，占LQTS的30%～35%；LQT2是由基因KCNH2的功能丧失性突变引起的，其编码电压门控钾通道的孔形成α亚基KV11.1，负责内向整流钾电流IKr，占LQT的25%～40%；LQT3是由SCN5A的功能获得性突变引起的，该基因编码心脏动作电位0期内向钠电流INa的电压门控钠通道的α亚基NaV1.5，占LQTS的5%～10%[1]。LQTS患者主要临床表现为晕厥发作、心脏骤停和心源性猝死，该病主要根据心电图、临床病史、家族史进行综合评分后诊断。

1.1 长QT 综合征的治疗 治疗方面，首先应该根据基因型，特异性的避免诱发心率失常的因素，患有LQT1的患者应该限制暴露在身体压力和情绪压力之下，对于是否能够参加体育锻练目前还存在争议。LQT2的患者应该避免休息或睡觉时被突然的噪音打扰；在他们的卧室里应该避免闹钟和电话。这些人对血浆钾水平的下降也非常敏感，患者在反复腹泻后应补钾治疗[1]。对于确诊LQT1 型和LQT2 型的患者在没有禁忌的情况下都应该使用β肾上腺素能受体阻滞剂，目前已经确定有效的β肾上腺素能受体阻滞剂是普萘洛尔[1]，此外纳多洛尔也被证明是有效的[1]，而美托洛尔不应该使用，因为它被认为是无效的[2]；其他β肾上腺素能受体阻滞剂的证据不足。普萘洛尔和纳多洛尔抗心律失常的部分作用可能是因为温和的钠通道阻断特性。普萘洛尔在阻断晚期钠电流方面比峰值钠电流有更大的作用，晚期钠电流阻断后可使动作电位平台期缩短，从而导致QT间期的缩短；纳多洛尔相反，纳多洛尔对峰值钠电流有大约20%的非依赖性阻断效应，但对晚期电流没有影响，美托洛尔没有钠通道阻断特性[3]。在过去，由于LQT3发作心律失常主要在心率减慢时发作，而β受体阻滞剂可减慢心率，故认为该类患者不能使用β受体阻滞剂，但近年在一项针对LQT3患者的大型多中心研究中，β受体阻滞剂使女性心脏事件减少83%，男性患者的总体事件较少，因此没有确凿的降低风险的证据，但β受体阻滞剂不会导致心律失常，没有有害的证据[4]。故这些药物对LQT3患者也是非常有效的。美西律作为钠离子拮抗剂，可以明显缩短LQT3 患者的QT 间期，并显著减少心律失常事件的发生率，当美西律使QTc＞500 ms的患 者 的QTc 缩 短＞40 ms 时，应 按 照2013 年HRS/EHRA/APHRS 指南，加用美西律治疗[5]。除药物治疗外，左心交感神经切除术(LCSD)和植入式心律转复除颤器(ICD)是两种主要的外科手术干预方法。对于使用β肾上腺素能受体阻滞剂有禁忌证的患者可以考虑行左心交感神经切除术。对于少数LCSD失败的病例中，还可以进行右心交感神经切断以获得完全的双侧交感神经切除。此外，只要有心脏骤停史，就应该植入ICD[1]。

1.2 长QT 综合征的最新治疗进展 近年来，患者诱导多能干细胞分化为心肌细胞(iPSC-CMs)技术获得了重大进展，该方法对遗传性心律失常疾病的治疗有巨大潜力。研究者可以从患者的毛囊分离的角质形成细胞、从外周血中分离的B 和T 淋巴细胞或从尿液中分离的肾小管上皮细胞产生iPSCs，该类细胞可以在体外和体内分化为3层胚层的终末分化细胞类型，其中包括生成心肌细胞(CMs)，iPSC-CMs 表达心肌特异性标志物、离子通道、细胞内Ca2+动态调节因子和结构蛋白，形成组织良好的肌节，其水平与天然CMS 相当。它们的动作电位时程表现出对心率变化和肾上腺素能刺激反应的生理适应性。此外，iPSC-CMS 对药物的反应与天然CMS 相当[6]。GOEDEL 等[7]已经证明，LQT1、LQT2 和LQT3 的患者特异性iPSC-CMs与这些疾病的典型特征相似，故LQTS患者来源iPSC-CMs 可能是在单细胞水平上研究LQTS疾病生理病理的有用工具。最近MAGUY等[8]在人诱导的多能干细胞来源的心肌细胞建立的LQTS 2型模型中发现KCNQ1抗体可以增加Iks通道的开放时间和频率，从而逆转延长的心脏复极并抑制心律失常的发生，提示KCNQ1 抗体治疗可能为LQTS2 治疗提供一种新的治疗方法。

2 短QT综合征

短QT综合征(SQTS)是一种极其罕见的离子通道病，一般为常染色体显性遗传，编码钾通道的三个基因，即KCNH2、KCNQ1 和KCNJ2 的功能获得性突变分别导致SQT1、SQT2和SQT3。目前仅有不到200例患者被报道患有SQTS，并且这些数据主要来自于相对较大的两个研究[1]。其特征是在心肌细胞动作电位2 期病理性地加速复极，导致QT 间期明显缩短，并在ECG 上出现高尖的T 波。该病大部分患者会出现症状，主要表现为心脏骤停，还可出现晕厥、心悸表现。SQTS 的特点是QT 间期的缩短，但是QT 间期界定SQTS的分界值仍然存在争议。在欧洲心脏病学学会2015 年指南中，建议QTc≤的临界值为340 ms 作为SQTS 的诊断标准。QTc≤360 ms 的患者在存在以下一个或多个因素时也应考虑SQTS：①已证实的致病性突变；②SQTS家族史；③40岁前猝死的家族史；④无结构性心脏病的非致命性室速或心室颤动发作[9]。

2.1 短QT 综合征的治疗 SQTS 患者的主要治疗方法是使用植入式心律转复除颤器(ICD)。然而，SQTS中T波形态的改变可能对ICD的使用构成挑战，因为在SQTS患者中存在由于T波过度感应而导致不适当电击的风险。此外，在儿童SQTS 患者中观察到不适当ICD电击的发生率明显高于成人，这表明在年轻患者中使用ICD 设备风险高于成人。虽然这些问题可以通过ICD 重新编程来解决，但ICD 本身并不能使心脏的复极恢复正常，因此有必要使用药物治疗[10]。

2.2 短QT 综合征的最新治疗进展 由于SQTS主要是由于二期复级加速所致，故理论上阻断Ikr、Iks、Ito、Ik1以及激活L型钙通道(ICa，L)可延长QTc，而Iks和Ik1的完全选择性抑制剂尚未应用于临床，并且目前没有Ito 高选择性的抑制剂，ICa，L增大超过所需水平可能会诱发心律失常并且可能产生心外副作用，故ICa，L 增强剂也未应用于临床。具有阻断Ikr的药物主要是1a类和Ⅲ类抗心律失常药物[10]，包括奎尼丁、多非利特和索他洛尔。BRUGADA 等[11]在KCNH2 编码的HERG通道突变N588K 导致Ikr失活障碍引起SQT1 相关的研究中使用了索他洛尔，但没有将QTc 间期恢复正常，在随后的研究中，一些抗心律失常药物(索他洛尔、伊布利特、氟卡胺、氢奎尼丁)被测试，但只有氢奎尼丁能有效地延长QTc 间期[12]。最近的队列数据表明，在SQTS 患者的长期随访中，氢奎尼丁在预防危及生命的心律失常事件方面具有很高的有效性，到目前为止，在治疗SQTS 方面显示出最有效的药物是氢奎尼丁[13]。最终，可能与其他遗传性疾病一样，SQTS 的最佳治疗方法可能涉及纠正潜在突变的分子遗传学方法。然而，这样的方法不太可能在短期内可用，这使得ICD 与药物治疗一起成为治疗该疾病的首选方法。

3 儿茶酚胺能性多形性室性心动过速

儿茶酚胺能性多形性室性心动过速(CPVT)主要表现为具有肾上腺素能触发的晕厥、癫痫、心脏骤停和心源性猝死，CPVT 通常以常染色体显性方式遗传。主要有两种类型，CPVT1 型约占60%，是由兰尼定受体2(RYR2)的突变引起的[14]。CPVT 2 型是一种更为罕见但更严重的常染色体隐性遗传性疾病，是由编码钙调蛋白2 的基因CASQ2 的突变导致[1]。CPVT的诊断目前主要依靠临床症状和基因检测诊断，患者在静息时心电图正常，心脏结构也正常，但在运动负荷试验中诱发双向室性心动过速对诊断该病具有特异性。运动负荷测试时当心率达到110～130次/min时可出现室性早搏，随着心率的进一步增加，可出现室性二联律，再进一步发展可出现偶发的非持续性室速、多源性室速、双向室速，心律失常可持续至心率最快时，然后在整个恢复期出现窦性心率。故对于有运动后出现晕厥的病史，并且心电图和心脏结构正常，运动负荷试验出现双向室速或者就算不出现双向室速都应该考虑该病[1]。根据2013 年HRS/EHRA/APHRS 指南，识别出CPVT 1 型致病突变也等同于临床诊断[5]。

3.1 儿茶酚胺能性多形性室性心动过速的治疗 β-肾上腺素能受体阻滞剂治疗是所有有症状的CPVT 患者的标准一线治疗，并且优先选择纳多洛尔。氟卡尼一般和β-肾上腺素能受体阻滞剂联合使用，氟卡尼除了它的钠通道阻滞剂活性外，还可以通过稳定RYR2缺陷引起的钙的“泄漏”来减少舒张期钙超载。KANNANKERIL 等[15]通过对14 例CPVT 患者进行的随机临床试验中，与安慰剂加β-受体阻滞剂和单用β-受体阻滞剂相比，氟卡尼联合β-受体阻滞剂可显著减少运动时的心室异位搏动。除药物治疗外，LCSD 可以作为CPVT 患者在给予足够β-肾上腺素能受体阻滞剂后仍然复发的强化治疗。此外，对于存在心脏骤停、需要体外除颤复苏的CPVT 患者可考虑植入ICD[1]。但最近VAN DER WERF等[16]对CPVT患者ICD 植入效果的分析表明，ICD 的植入并没有改善患者的生存率，而且ICD植入后并发症较多，故ICD的使用应尽可能受到限制。

3.2 儿茶酚胺能性多形性室性心动过速的最新治疗进展 在过去的十年里，基因治疗及其在遗传性心律失常方面的应用取得了令人兴奋的进展。基因治疗的策略主要包括基因置换、等位基因特异性沉默、信号通路的调控、剪接的调控以及基因组编辑。病毒载体是基因治疗的主要方法，对于心血管基因治疗，最常用的病毒载体是AAV，这是一种小的单链DNA病毒，目前还未发现会导致人类疾病[17]。为了证明AAV 介导的CASQ2 基因替换可以治疗CASQ2 缺乏引起的CPVT，DENEGRI等[18]对CASQ2蛋白完全缺失的小鼠用AAV9-CASQ2 颗粒治疗，并在20 周龄时进行研究，外源表达的CASQ2蛋白在心肌细胞中进行了适当的定位，并抑制了心肌细胞的触发活性，还阻止了儿茶酚胺诱导的双向室速。在一项后续研究中，作者还发现AAV9-CASQ2在Casq2R33Q/R33Q小鼠中也有类似的效果，该小鼠含有人类错义突变，降低了蛋白质水平，改变了CASQ2 与Ca2+的相互作用，保护作用维持在一岁。此外，AAV9-CASQ2对成年Casq2突变小鼠的治疗也是有效的[19]。KURTZWALD-JOSEFSON 等[20]进一步证明了AAV9-CASQ2 在转基因表达无功能突变蛋白CASQ2-D307H 的小鼠中的有效性，并发现CASQ2 蛋白表达水平与室性心律失常保护之间存在剂量-反应关系。针对RYR2 的突变BONGIANINO 等[21]对突变的Ryr2 等位基因进行RNA 干扰。在研究良好的Ryr2R4496C/+CPVT 小鼠中，显性错义突变导致CPVT[22]，BONGIANINO 等[21]筛选了十几个siRNA 双链，观察它们选择性沉默突变等位基因的能力：一个特异的siRNA(siRYR2-U10)诱导R4496C 突变等位基因减少80%，而WT等位基因减少不到20%；他们使用microRNA 模板设计了一个表达盒，该表达盒将在CMV启动子下表达两条siRNA，将该表达盒包装成rAAV9 (AAV9-miRNA-U10)，转染小鼠，AAV9-miRNA-U10 将突变体与WT 转录本的比例从1∶1降低到1∶2，而不降低整体转录本水平。这项研究提供了AAV介导的抑制显性RYR2突变等位基因可能是潜在有效治疗的证据。为了确定体细胞、等位基因特异性基因组编辑是否是治疗RYR2相关CPVT的可行方法，PAN等[14]测试了AAV9传递的CRISPR/Cas9和gRNA 是否可以保护Ryr2R176Q/+CPVT 小鼠免于室性心律失常，结果在5～6周龄时，程序性心室刺激显示用治疗性rAAV治疗的Ryr2R176Q/+小鼠诱发的心律失常显著减少。该研究提示Cas9 介导的等位基因特异性剪接可能是治疗显性RYR2 突变引起的CPVT 的有效方法。近年来使用病毒载体进行心脏基因治疗虽然已经获得了重大进展，但目前基因治疗仍局限于动物实验，尚未进入临床试验，除此之外还有其他的一些挑战，包括不同剂量下的安全性、不可预见的靶外效应和治疗的持久性，但该类方法仍然有望成为治疗CPVT的新的有效方法。

4 Brugada综合征

到目前为止，与BrS 明确相关的唯一基因是SCN5A。SCN5A基因编码心脏钠离子通道Nav1.5的α亚基，主要形成心脏动作电位的0 期快速去极化，由于SCN5A 功能丧失性突变，导致0 期钠内流减少，而Ito电流明显增加，从而导致J波的增大，出现J点的抬高和ST 段抬高。BrS 患者主要表现为心电图的异常和恶性室性心律失常，主要为快速多形性室性心动过速或室颤，通常由RVOT(右心室流出道)区域的期前收缩引起，表现为反复发作的晕厥和心源性猝死。心电图模式有三种形态，1 型的特点是右胸前心电图导联J点抬高，ST段凹陷，常伴有倒置的T波；2型心电图为鞍背型ST 段，抬高≥2 mm；3 型心电图为鞍背型或弓形ST 段，抬高＜2 mm。其中一型为最常见的类型。当患者的心电图表现为V1 和(或)V2 出现典型的BrS一型心电图表现时可以诊断该病[23]，有趣的是，最近CHATTERJEE 等[24]从BrS 患者的血清中鉴定出针对四种心脏蛋白的自身抗体，包括α-心脏肌动蛋白、α-骨架肌动蛋白、角蛋白和连接蛋白-43，并且具有高度敏感性和特异性，而与BrS遗传原因无关，该方法或许在未来能够成为诊断该病的新方法。

4.1 Brugada综合征的治疗 由于该病的发病机制是由于Ito电流的增强导致的心脏动作电位0期和2期之间切迹的的加大，故特异性抑制Ito电流为最有效治疗该病的方法，但是目前还没有心脏选择性和Ito特异性阻滞剂。奎尼丁是目前唯一具有显著Ito阻断特性的药物。实验研究表明，奎尼丁能有效地恢复心外膜动作电位穹顶，使ST 段正常化，从而防止2 相折返和多形性室速的出现[1]，此外，增加L型钙通道电流的药物，如β肾上腺素能激动剂，如异丙肾上腺素等也是有效的。在最新的HRS/EHRA/APHRS 专家共识中，异丙肾上腺素是出现电风暴的BrS 患者的Ⅱa 类适应证[25]。由于患者易于发生室速和室颤，故ICD 被认为是预防高危BrS患者心源性猝死的一线治疗方法。根据2016 年HRS/APHRS/EHRA/SOLAECA 共识报告，ICD 被认为是对1 型有症状的BrS 患者合理的治疗方法[26]。对于无症状但是可以诱发室速或室颤的1型患者也可考虑植入ICD[27]。对于其他方法都无法控制的情况下，BrS 患者可考虑进行射频消融治疗，据报道，BrS患者对心外膜产生单形性早搏的部位进行射频消融后，在数周或数月的时间内，这些部位的消融使室速和室颤不能诱导，并使绝大多数患者的Brugada ECG模式恢复正常。长期随访(20±6)个月未见室速和室颤复发[27]。

4.2 Brugada 综合征的最新治疗进展 BrS 目前关于其发病机制(包括遗传学的作用)尚存在争议，关于风险分层和最佳治疗选择也尚缺乏大规模的临床数据，因此，未来的研究应该针对这些领域。在未来，胚胎移植前基因诊断(PGD)或许可以用于该疾病，它可以阻止这种疾病的进一步遗传传播，该方法主要是通过体外受精，当胚胎足够大时(大约16个细胞)，就进行活组织检查和基因测试，只有不受突变影响的胚胎才会植入母亲体内。这样一来，就可以确定后代不会受到这种突变的影响。但只有当疾病的遗传原因明确时，才有可能使用这项技术。并且也有人反对这项技术，认为BrS可能是一种多基因疾病，而不是单基因疾病，因此消除单个突变可能不足以消除这种疾病[27]。尽管治疗该类疾病目前尚存在众多的挑战，但必须承认，对BrS 的认识正在稳步推进，相信在不久的将来，研究者们就能通过某种新的方法治愈这种疾病。

5 展望

未来遗传学、表观遗传学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和动物模型学方法可以通过在硅、体外和体内水平建立和使用更可靠的模型来帮助理解该类疾病的发病机制；患者来源的诱导多能干细胞定向分化为心肌细胞(iPS-CM)技术的发展将为研究有效对抗突变特异性心律失常药物提供一种有力的工具，此外，基因治疗该类疾病也显示出良好的发展前景，在未来，应该加大对上述领域的探究，因为增加对这些领域的研究可能会发现新的治疗方法。