中西医治疗顽固性失眠的研究进展❋

刘 琼，关 双，陈亚飞,3，王 博，杜培艳，刘 骏，范吉平，王 忠△

(1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；2.中国中医科学院博士后科研流动站，北京 100700；3.北京中医药大学中医学院，北京 100029)

顽固性失眠对人类的健康、生活和学业等均会产生不利影响，且会增加事故的风险，降低工作效率，使人白天感觉烦躁和困倦[1]。流行病学研究发现，随年龄增长，顽固性失眠的患病率也逐渐升高[2]。研究表明，该病已经影响到所有年龄段患者，尤其在绝经前和绝经后过渡期的女性以及老年人中更为普遍[1]。

目前的国内外文献中，只有失眠诊治专家共识，尚无关于顽固性失眠的明确定义及治疗指南，且大多将顽固性失眠归于慢性失眠范畴。因此本文中的顽固性失眠，在国际文献中采用的是超过2年以上的慢性失眠这一定义。本文对近10年来中西医治疗顽固性失眠的研究作一简要概述，主要就顽固性失眠的病因病机和治则治法等进行分析与总结，以期对顽固性失眠的临床诊治提供参考价值。

1 定义

失眠通常是指患者对睡眠时间和(或)质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验。根据《国际睡眠障碍分类》(ICSD-3)第三版指出，失眠的特征是难以入睡(入睡时间超过0.5 h)，难以维持睡眠的连续性(易醒、早醒)或睡眠质量差，以及总睡眠时间减少。尽管存在充足的时间和睡眠条件，但仍会出现这些症状，并导致白天的功能障碍[1]。《国际睡眠障碍分类》第三版中失眠被分类为：①慢性失眠：睡眠障碍每周至少发生3次，并且在最近3个月内一直存在；②短期失眠：睡眠障碍已存在3个月以上；③其他失眠：难以启动或维持睡眠，不符合慢性失眠或短期失眠症的标准[2]。目前尚无顽固性失眠(Intractable Insomnia)的明确定义，多将顽固性失眠归属于慢性失眠的范畴，且研究表明顽固性失眠多指病程超过2年以上的慢性失眠[3]。

失眠属于中医“不寐”“不得眠”“目不瞑”范畴，其中“不寐”一词首见于《难经》[4]。

2 病因病机

目前国内外文献中，多将顽固性失眠归于慢性失眠和不寐范畴。因此本文中西医病因病机主要参考慢性失眠的病因病机，中医病因病机主要参考“不寐”的病因病机。

2.1 西医病因病机

2.1.1 病因 顽固性失眠的病因与许多因素有关，如环境因素、生活习惯因素、精神心理因素、躯体因素等。如睡眠环境的突然变化则很容易引起失眠，主要表现在不易入睡、睡后易醒等；如精神疾病中抑郁症、焦虑症和创伤后应激障碍等均与失眠关系密切[5]。

2.1.2 病理生理机制 研究表明，“失眠样果蝇”(ins-1苍蝇)，其特征类似于人类的失眠。与失眠有关的基因是载脂蛋白(Apo)E4、PER3 4/4、HLA-DQB1×0602、纯合时钟基因3111C/C Clock和5-HTTLPR短等位基因[1]。负责睡眠觉醒调节的分子因素包括促觉性化学物质，如食欲素、儿茶酚胺和组胺，以及促睡眠性化学物质，如GABA、5-羟色胺、腺苷、褪黑激素和前列腺素D2等。食欲素介导的觉醒促进区神经元放电的增加和睡眠促进区(腹侧视前核和正视前核的抑制)是导致失眠的可能机制之一(睡眠开关模型)[6]。

慢性失眠患者容易焦虑、躁狂，并有持续的交感神经兴奋。交感神经过度兴奋则收缩血管，增加血流阻力，并加速肾脏、脑血管和其他器官的损伤。失眠的幽默失调理论涉及下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素的分泌，从而导致水钠和血压失调，血压节律紊乱，从而昼夜差异变窄[7，8]。且慢性失眠患者的交感神经节律紊乱会导致昼夜节律的血压紊乱(即形成非北斗星血压)，而损害免疫系统[9]。

2.2 中医病因病机

中医不寐的病因主要体现在情志失常、饮食不节、劳逸失调和病后体虚4个方面。如情志不遂，肝气郁结，肝郁化火，邪火扰动心神，心神不安而不寐。如《景岳全书·不寐》中所说：“无邪而不寐者，必营气之不足也。营主血，血虚则无以养心，心虚则神不守舍。[10]”

不寐的病位主要在心，与肝脾肾相关，其基本病机为阳盛阴衰，阴阳失交。病理性质有虚实两面，其中肝郁化火、痰热内扰、心神不安为实，心脾两虚、心胆气虚、心肾不交，心神失养为虚，但久病可表现为虚实兼夹或为瘀血所致。

3 治疗

3.1 西医治疗

美国精神障碍诊断和统计手册第4版(DSM-Ⅳ)提到顽固性失眠应在专科医生指导下用药[11]。

3.1.1 药物治疗

(1)作用于GABA-A受体的药物：苯二氮卓类(BZD)和苯二氮卓类受体激动剂(BzRA或非BZD)都作用于GABA受体部位，从而发挥镇静、抗焦虑、肌肉松弛和催眠作用。苯二氮卓类受体激动剂作用时间相对较短且副作用相对较少，可有效治疗睡眠发作性失眠、睡眠维持性失眠或两者兼有[12，13]。传统的苯二氮卓类药物有艾司唑仑、氟西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑、阿普唑仑、地西泮等，其中前5种药物已获美国FDA的批准[14，15]。新型非苯二氮卓类药物有唑吡坦、唑吡坦控释剂、佐匹克隆、右佐匹克隆和扎来普隆等[16-18]。

(2)作用于褪黑素受体的药物：褪黑素已获得美国食品药品监督管理局的批准，可用于治疗失眠症，尤其是针对于老年人，常用药物有雷美尔通、特斯美尔通、阿戈美拉汀等[19]。褪黑素受体激动剂与苯二氮卓类受体激动剂相比，是一种替代治疗方式，其主要作用体现在调整睡眠周期如改善昼夜节律等，用于治疗不能耐受催眠药物的患者和已经发生药物依赖性的患者[20]。但由于目前在临床应用中尚无一致性结论[19]，故暂不建议将褪黑素作为催眠药物使用。

(3)其他药物：①抗抑郁药：曲唑酮、米氮平和阿米替林是用于治疗失眠的低剂量最常用抗抑郁药；②非典型抗精神病药：奥氮平和喹硫平等；③抗惊厥药：加巴喷丁已证明可改善睡眠和降低入睡后的清醒状态。普瑞巴林可增加总睡眠时间，有助于改善广泛性焦虑症和纤维肌痛患者的睡眠[21]。

需注意的是，虽然目前具有催眠作用的药物种类较多，但由于现有的临床研究证据有限，且其中大多数药物并不是主要用于治疗失眠，故不宜作为失眠常规用药[22]。

3.1.2 非药物治疗[23](1)睡眠教育：包括教育患者生活方式的改变，采取健康的饮食习惯、锻炼方式等；(2)睡眠限制疗法：中心思想是减少睡眠时间可能会改善睡眠能力并巩固睡眠；(3)刺激控制疗法：建议患者限制不良适应行为；(4)放松疗法：定期进行呼吸运动、冥想等；(5)失眠认知行为疗法：认知行为疗法是治疗失眠的极佳治疗选择，可以显著改善睡眠的开始潜伏期，睡眠开始后清醒和总睡眠时间。

研究表明，非药物治疗方式在治疗失眠上优于药物治疗，但其局限性是缺乏有效的治疗师进行有效的治疗[24]。

3.2 中医治疗

3.2.1 中药治疗顽固性失眠 表1示，通过分析中药治疗顽固性失眠的治则治法以及基础方等，发现大多数临床医家治疗顽固性失眠多从活血化瘀入手，首选基础方为血府逐瘀汤，其次为自拟方。

表1 中药治疗顽固性失眠的基础方分析

表2示，从采用中药处方治疗顽固性失眠后取得显著疗效的文献中分析其治则治法，可发现7种主要治法，如养心安神、祛瘀化痰、豁痰安神、寒热并用、疏肝解郁、调和阴阳和从三焦论治等。

表2 中药治疗顽固性失眠的治法分析

表3示，通过分析治疗顽固性失眠的基础方中的药对，发现酸枣仁和夜交藤的使用频次最高，其次为酸枣仁+甘草和酸枣仁+当归。酸枣仁是一种养心安神药，具有补肝、宁心、敛汗、生津等功效；且现代药理学研究发现，酸枣仁中的酸枣仁皂甙和黄酮类对中枢神经系统具有镇静、催眠作用，并与多种催眠药具有协同作用。

表3 中药治疗顽固性失眠药对分析比较

3.2.2 针灸治疗 白红等通过针刺曲池、太冲、支沟、翳明、安眠、风池、印堂等穴位，每日1次，一次留针30 min,7 d为1个疗程，治疗1个疗程后顽固性患者自诉睡眠良好，诸穴共奏清胆泻火、镇静安神之功效[34]。康梦如等对督脉进行隔姜灸治疗顽固性失眠，结果表明督脉灸疗法对顽固性失眠患者可明显缩短入睡时间和延长睡眠时间，从而提高患睡眠质量和生活质量[35]。

3.2.3 针药结合治疗 宋春侠等运用泻土化瘀方配合针刺治疗顽固性失眠，取得了显著疗效。其取穴神门(双侧)、三阴交(双侧)、丰隆(双侧)、血海(双侧)、百会、中脘等穴位，结果显示联合组患者的愈显率76.67%，显著高于针刺组愈显率50.00%(P<0.05)，且发现针药联合治疗后患者的睡眠潜伏期、REM潜伏期、总睡眠时间、睡眠效率参数、PSGNREM期、REM期参数值等均显著优于单纯针刺治疗，提示针药联合治疗可明显改善顽固性失眠[36]。

3.2.4 其他治疗 范雪峰运用药枕(磁石粉150 g，石菖蒲粉150 g，蝉蜕200 g，花生叶200 g，合欢花200 g)结合中药内服(自拟滋肾安眠汤)治疗顽固性失眠，疗效显著，可补肾养心、滋阴补血、平肝潜阳和安神定志[37]。

3.3 中西医结合治疗

近年来，运用中西医结合方式治疗顽固性失眠的研究较多，且结果表明在西医治疗基础上加入中医治疗，可明显改善患者的症状和缩短病程，显著提高治疗效果[38]。王海红等运用补肾安神汤联合艾司唑仑片治疗肝肾阴虚型顽固性失眠，发现补肾安神汤联合艾司唑仑片治疗肝肾阴虚型顽固性失眠，可有效缓解患者的临床症状，改善微环境，调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，提高整体睡眠状况且疗效显著、安全可靠，为临床防治此类顽固性失眠提供了新模式与思路[39]。张翻过等使用地西泮联合天王补心丹治疗顽固性失眠疗效显著，较单独使用西医镇静药物不良反应减少，且患者产生依赖性的可能性也下降[40]。

3.4 其他治疗

刘中华等用《回回药方》中阿夫忒蒙丸(菟丝子、水龙骨、藜芦、薰衣草)治疗90例顽固性失眠患者，总有效率92.22%，说明阿夫忒蒙丸具有明显促进入睡、改善睡眠质量的作用[41]。刘彩兴等用重复经颅磁刺激治疗顽固性失眠，可显著缩短顽固性失眠患者的睡眠潜伏期，减少觉醒次数和觉醒时间，且安全无痛无创，易被患者接受，其疗效可靠，值得临床推广[42]。

4 结语

综上所述，顽固性失眠的病因很多，病机复杂且治疗不一。西医治疗顽固性失眠主要以苯二氮卓类药物为主，但长期服用可产生药物依赖及撤药时反跳反应等，导致大部分患者无法进行日常的工作和生活；研究表明，失眠认知行为疗法是一种很有效的疗法。中医治疗顽固性失眠结合中医辨证论治和整体观念的基本特点，为顽固性失眠治疗提供了较为可靠的治疗思路。通过从治则治法、基础方和药对等三方面进行分析，发现中医治疗顽固性失眠的治法主要从痰、瘀、虚等入手，首选方为血府逐瘀汤，且运用药物首选酸枣仁和夜交藤，同时也得到了现代药理学的验证。

但目前关于顽固性失眠的诊断与治疗的研究，一是缺乏关于顽固性失眠的中西医明确诊断、发病机制和治疗原则等方面的指南；二是中西医对顽固性失眠的病机认识没有明确的辨证分型及相对应的治法方药；三是针灸和针药结合治疗顽固性失眠已取得一定的成果，与使用镇静安眠药比较具有无明显毒副作用、无成瘾性和药物依赖性等优点，但取穴多为经验穴，缺乏明确的指导思想和无明显的治疗规律；四是关于顽固性失眠的发病机制，有研究表明顽固性失眠的发病与多种炎性因子有关，如C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等[43]，但具体发病机制尚无明确定论；若结合现代研究技术，从多层次、多方面研究顽固性失眠的发病机制，更有利于临床用药。