真实世界中丹参川芎嗪注射液治疗脑梗死合并用药的复杂网络分析❋

张利丹，谢雁鸣△，杨云云

(1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；2.中国人民大学统计学院，北京 100872)

脑梗死指由于缺血缺氧等因素导致颅脑部位血液循环障碍与局部脑组织坏死，致使神经功能缺损的疾病，中医称之为“中风病”，表现为猝然昏仆、半身不遂、口眼喎斜等[1]。脑梗死临床诊断分为急性期、恢复期与后遗症期，而丹参川芎嗪注射液以丹参、盐酸川芎嗪为主要成分，在脑梗死急性期与恢复期均发挥了重要作用。根据《中国脑梗死中西医结合诊治指南(2017)》[2]及药品说明书，丹参川芎嗪注射液在临床中主要用于中经络的气虚血瘀证，发挥益气活血、化瘀通络等作用。

当前医疗环境下，临床应用指南与药品说明书均对中成药的使用进行了较为详细的指导与说明，但不同药物联合使用机制仍较模糊。本研究依托国家重点研发计划中成药机制研究课题，提取全国20家三甲级中西医院的2438例丹参川芎嗪注射液治疗脑脑梗死患者联合用药情况进行分析，对脑梗死患者治疗过程中核心药物联合丹参川芎嗪注射液应用规律的深入探索，旨在进一步挖掘最优中西药物群组模块，为临床医生更好地提供真实世界中用药方案参考。

1 材料与方法

1.1 数据来源

本研究所使用数据源自于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的(hospital information system)HIS大型集成数据仓库，共检索到全国20家三甲级医院2438例使用丹参川芎嗪注射液的脑梗死患者，并提取患者基本信息、诊断信息、医嘱信息、理化指标等数据。

1.2 数据标准化

针对不同医院数据采集标准不同等问题，研究者运用多元异构数据集成的(extract-transform-load,ETL)ETL技术进行标化，从而促使一体化数据仓库的形成，同时剔除错误或重复数据等，并参照《国际疾病分类标准编码》(International Classification of Diseases)ICD-10、化学分类系统(Anatomical Therapeutic Chemical)ATC药物编码、药品说明书、药物作用机制对患者的诊断信息、医嘱信息等进行规范化处理，从而获得完整有效的分析数据。

1.3 统计学方法

本研究对合并用药之间关系的挖掘分析采用禁忌搜索算法(Tabu搜索算法)，是一种亚启发式随机搜索算法，通过灵活“记忆”技术，不仅能实现整体网络的划分，且可以实现子网络、不同子网络为元素的密度矩阵，通过分析患者联合用药的复杂多层次结构关系，获得核心用药方案及药物构成。

2 结果

2.1 临床治愈及好转人群核心联用中西药

表1示，使用丹参川芎嗪注射液的有效患者共2438例，由前期软件训练得知，纳入120味药物时效果最优，故根据频次排序，纳入频次大于100的药物共119种。

表1 核心联用中西药物频次比较

表2示，经前期测试，100种药物划分为30个子群相对合理，故将119种中西药构成的网络划分为30个子结构，称为30个中西药子群。

表2 中西药用药子群结构比较

图1、2示，根据整体网络密度、子网络(子结构)密度矩阵及关系矩阵，可得到上述30种子结构间的关系信息。研究表明，编号为2、6、11等子结构间存在较为紧密的结构关系，编号为12、23、25等子结构间呈现出孤立状态。

图1 核心联用中西药子结构间关系图

图2 核心联用中西药子网展开图

2.2 临床治愈及好转人群核心联用西药

表3、4示，根据频次排序，纳入频次高于100的药物共105种。经分析，由105种西药构成的网络被划分为30个子结构，称为30个西药子群。

表3 核心联用西药频次比较

表4 西药用药子群结构比较

图3、4示，根据整体网络密度、子网络(子结构)密度矩阵及关系矩阵，可得到上述30种子结构间的关系信息。研究表明，编号为2、6、23等子结构间存在较为紧密的结构关系，编号为9、10、17等子结构间呈现出孤立状态。

图3 核心联用西药复杂网络图

图4 核心联用西药子网展开图

2.3 临床治愈及好转人群核心联用中药

表5示，根据排序纳入频次高于10的药物共110种。

表5 核心联用中药用药频次比较

表6示，经分析，由110种中药构成的网络被划分为30个子结构，称为30个中药子群。

表6 中药用药子群结构比较

图5，6示，根据整体网络密度、子网络(子结构)密度矩阵及关系矩阵，可得到上述30种子结构间的关系信息。研究表明，编号为17、20、29等子结构间存在较为紧密的结构关系，编号为6的子结构间呈现出孤立状态。

图5 中药子群结构关系

图6 中药子网展开图

3 讨论

根据病因不同，脑梗死按照国际通用的TOAST分型可分为大动脉粥样硬化型、小动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、其他明确病因型和不明原因型五大类[3]，临床常合并高血压、冠心病、糖尿病等疾病[4]，常见并发症包括感染、静脉血栓栓塞性疾病、心血管事件等[5]，针对脑梗死的临床特点，指南推荐的治疗原则包括抗栓治疗、抗凝治疗、改善脑循环、脑保护治疗和对症治疗等。

本研究通过分析真实世界中脑梗死患者使用丹参川芎嗪注射液与其联合核心中西医药物子结构，发现脑梗死的临床治疗具有其独特应用特点，通过禁忌搜索算法深入挖掘治愈好转人群的核心合并药物情况，结合脑梗死临床特征，采用人工选择、指南对比等方法，探索组合出丹参川芎嗪注射液治疗脑梗死及部分并发症的以下几种临床常用的核心用药方案。

核心联用中西药组2、4用药子结构中提取抗血小板聚集的治疗组合：丹参川芎嗪注射液+阿司匹林+硫酸氢氯吡格雷+肝素钠注射液。该组合中硫酸氢氯吡格雷为抗血小板聚集抑制剂，可间接抑制纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅱa受体的结合，有着良好的解聚作用[6]。肝素钠注射液有着带强负电荷的理化特性，可有效干扰血凝过程，起到抑制血小板聚集释放的作用[7]。临床研究表明，治疗脑梗死的临床实践中，硫酸氢氯吡格雷和肝素钠注射液联合使用，可通过多环节干预血栓形成，减缓血栓形成过程，进而降低脑梗死复发概率[8]。因此该组方案的药物可用于脑梗死的急性期与恢复期，以达到预防血栓形成的作用。

高血压是脑梗死最重要的危险因素之一，长期血压增高引起机体动脉粥样硬化不断加重，最终导致脑梗死的进展[9]。核心联用中西药组3、7、24用药子结构中提取合并高血压病的降血压治疗模式：丹参川芎嗪注射液+坎地沙坦+氢氯噻嗪+呋塞米片+螺内酯。该方案中呋塞米是临床实践中常用的高效利尿剂，可以有效减少氯化钠的重吸收，进而降低血压水平[10]。螺内酯作为保钾利尿药，主要在远曲小管和集合管处发挥作用，通过拮抗醛固酮促进血压降低[11]。因此，本方案中的药物适于脑梗死合并高血压患者的降压治疗。

患者脑梗死发病后免疫功能降低，容易导致肺部感染等并发症。研究显示[12，13]，脑梗死并发肺部感染通常预后较差，与脑梗死死亡率密切相关。由核心联用中西药组中的3、6、28药物子结构中提取并发肺部感染的抗感染用药方案：丹参川芎嗪注射液+头孢唑林+加替沙星+盐酸氨溴索。该方案中头孢唑林作为半合成第一代头孢菌素，对呼吸系统等敏感菌所致的感染性疾病有着良好的临床效果[14]；加替沙星为第四代喹诺酮类广谱抗菌药，相较于血浆浓度而言，在肺实质和支气管黏膜等病灶部位有着高药物浓度，从而成为临床实践中治疗肺部感染的首选药物[15]。盐酸氨嗅索通过刺激肺表面，起到抗氧化与抗炎的双重效果，并能促进患者血浆中炎性因子水平的降低和肺功能的恢复[16]，因此本方案可在合理应用抗生素的原则下，结合疾病特征联合使用。

基于中风病因病机学研究，临床实践中除西医对症治疗外，可通过整体辨证论治酌情选用中药注射剂与中成药，由核心联用中药组中17、20药物子结构中提取活血化瘀的中医特色用药方案：丹参川芎嗪注射液+银杏叶口服制剂+红花注射液+复方丹参滴丸+丹红注射液。该方案中丹参类制剂可改善微循环与缺血再灌注损伤，并具有免疫调节、抗感染等多重功效[17]；多项研究表明，红花类制剂中红花黄色素具有抑制血小板聚集、抗血栓形成等作用，有助于脑血管的扩张与脑部供血功能的改善[18-20]；银杏类制剂在抗血小板、扩张血管、保护神经细胞及改善微循环等方面均有着良好的治疗效果[21]。综上所述，当患者中医辨证为血瘀证时，无论急性期或恢复期，均可采用活血化瘀的中医特色用药方案。

本研究以临床大数据为基础，采用禁忌搜索算法对真实世界中丹参川芎嗪注射液治疗脑梗死疾病治愈好转患者的临床联合用药情况进行了深入挖掘分析，得出其在4个方面的临床用药方案积极且基本符合相关指南。本研究数据量大且内容真实，对优化治疗方案、临床合理用药均有重要的参考意义。但本研究属于回顾性研究，也存在数据缺失或重复等局限性，故建议临床医生谨慎参考本研究结论，结合患者具体病情合理用药，注意配伍禁忌。建议未来可在本研究基础上进一步设计开展严谨的前瞻性研究，以获得确切的治疗方案与安全用药等高质量高等级的循证证据。