FKBP10基因与疾病关系的研究进展

张裕豪 综述 周宇 审校

广东医科大学附属医院消化内科，广东 湛江 524000

FKBP 脯氨酰异构酶10 (FK506 binding protein 10，FKBP10)基因为一种高度保守的蛋白质编码基因，也称为 OI6、OI11、BRKS1、FKBP65、PPIASE、hFKBP65，属于FKBP 型肽基脯氨酰顺反式异构酶家族，起分子伴侣的作用，其突变与许多疾病密切相关，现对FKBP10基因与疾病的关系研究进行综述。

1 FKBP10的结构和功能

FKBP10(FK506 binding protein 10)广泛表达于真核细胞和原核细胞的内质网中，含有内质网定位序列、内质网驻留序列和C 端2 个EF-hand 基序。FKBP10 与其他 FKBPs (FK506 binding proteins) 家族蛋白结构不同的是，其同时含有4个肽基脯氨酰顺/反异构酶(peptidylprolyl isomerase，PPIase)结构域，可与免疫抑制剂FK506 特异性结合，PPIase 活性可将底物蛋白中脯氨酸残基N端顺式构象转化成反式构象，促进蛋白成熟[1]。FKBP10 也能促进原弹性蛋白及胶原蛋白成熟、形成正确构象，并分泌到细胞外基质中[2]。FKBP10 还可辅助转录因子调控基因表达，参与蛋白折叠、修饰及转运等，并广泛参与基因表达、信号转导及肿瘤发生等多种生物过程。

2 FKBP10与肿瘤性疾病的关系

目前，在所有发达国家及发展中国家，肿瘤性疾病仍是导致全球死亡的主要原因。据报道，2012 年，全球估计有1 410 万例新癌症病例和820 万例癌症死亡。前列腺癌是87个国家/地区中男性中最常被诊断出的癌症，尤其是在北美和南美、北欧、西欧和南欧，还有大洋洲。肺癌是东欧男性中最常被诊断出的癌症。与大多数地区主要癌症的一致性相反，非洲和亚洲男性中主要癌症的异质性很高。在非洲，男性中主要的癌症包括前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌、肝脏、食道癌、卡波西肉瘤、白血病、胃癌和非霍奇金淋巴瘤，而在亚洲，癌症包括肺癌、嘴唇和口腔癌、肝癌、胃癌、结直肠癌和前列腺癌。在女性中，亚洲最常见的女性癌症包括乳腺癌、宫颈癌、肺癌、肝癌和甲状腺肿瘤。而全球主要肿瘤性疾病如胃癌、大肠癌、前列腺癌、肺癌等占全球总病例和死亡的60%以上[3]。

而FKBP10 可以通过调控基因表达，使细胞凋亡，增殖，血管生成，应激反应，蛋白质运输等方式，影响基因及蛋白的正常表达，从而参与肿瘤性疾病的形成过程。迄今为止，FKBP10 在肿瘤中的作用越来越受到关注。

2.1 FKBP10与消化道肿瘤的关系 在胃癌组织中，FKBP10 mRNA表达显著上调，其蛋白表达水平也远高于癌旁非胃癌组织，并可能是通过细胞黏附分子和细胞外基质-受体相互作用的途径，参与肿瘤的发生、发展过程，也可能通过干扰信号传导等途径使细胞迁移异常，从而促进癌细胞的生成[4]。P3H4 (prolyl3-hydroxylases 4)是FKBP10 最常表达的基因，P3H4 与脯氨酰3-羟化酶3 构成内质网(endoplasmic reticulum，ER)复合物的一部分，从而影响胶原赖氨酸的羟化作用，引起胶原蛋白的合成的异常，也可能是促进胃癌的形成的机制之一[5]。有研究发现，FKBP10可通过肽酰脯氨酰异构酶-FK506结合蛋白(PPI-ase-FKBP)诱导胃上皮细胞的致瘤性转化，但其机制尚不清楚[6]。因此认为，FKBP10可能为导致胃癌发生的关键靶基因，对研究胃癌提供新的视角，也为胃癌的诊治提供新的策略与途径。有研究发现，结直肠腺癌组织中FKBP10表达明显上调，同时发现，FKBP10编码的产物FKBP65在正常大肠上皮细胞中不表达，但在结直肠癌细胞中表达明显上调[7]。因此认为，FKBP10编码的产物FKBP65可能为结直肠癌相关的新标记物，但其作用机制尚不明确，需进一步研究。

2.2 FKBP10与泌尿生殖系统肿瘤的关系 在卵巢癌研究中发现，FKBP10表达于上皮性卵巢癌中，特别是高级别浆液性癌更为常见，可能与高级别浆液性癌中17 号染色体的频繁丢失有关。17 号染色体丢失可能是由于p53(位于17p13.1)和其他17 号染色体基因(包括位于17q21.1处的FKBP10；以及位于17q21.33处的胶原Iα1)的破坏所致，因此认为FKBP10 基因可能在肿瘤抑制途径中发挥作用[8]。在肾癌研究中也发现，用小干扰RNA 敲除786-O 和A-704 细胞中的FKBP10，并评估细胞增殖、细胞周期进程、侵袭和迁移。与配对的非肿瘤组织和正常肾小管细胞相比，肾细胞癌标本和肾细胞癌细胞系中FKBP10 的表达显著增高。FKBP10 基因敲除后，细胞周期阻滞于G0/G1期，并降低786-O 和A-704 细胞的增殖、侵袭和迁移。此外，热休克蛋白90在FKBP10敲除后也显著下调。由此可见，FKBP10 过表达可促进肾细胞癌的发生[1]，因此认为，FKBP10 可作为肾细胞癌生物标志物和治疗靶点之一。FKBP10 与前列腺癌也有关。有研究发现，FKBP10 在 ETV1(E twenty-six variant 1)过度表达的前列腺癌细胞中表达上调，并发现FKBP10 可作为含有特异性融合基因重排的前列腺癌(prostate carcinomas，PCA)分子亚型的诊断标记，是治疗PCA 可能的新靶点[9]。

2.3 FKBP 10 与肺癌的关系 FKBP10 在人类K-RAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog)阳性和阴性肺癌组织中均表达，但在健康的肺实质中不表达[10]。也有研究发现，FKBP10通过其PPIase活性在肺癌细胞中与核糖体相互作用，进行蛋白质翻译，加速翻译延伸，尤其是在插入脯氨酸密码子时，从而促进癌细胞生成，而FKBP10 的下调则可抑制KRAS驱动的肺肿瘤形成[11]。提示FKBP10可能成为肺癌的治疗靶点。

2.4 FKBP10 与其他肿瘤性疾病的关系 基于RNA干扰技术功能实验研究表明，FKBP10是参与白血病细胞阿霉素耐药表型获取和维持的新基因之一[12]。FKBP10 与黑色素瘤发生、发展也有关。研究发现，FKBP10 在中黑色素瘤组织中表达显著上调，但其意义目前尚不清楚[13]。也有研究发现，FKBP10 正向调节LH2 (lysyl hydroxylase 2)介导的胶原关联，在由LH2 介导的肿瘤细胞中发挥着促癌作用[14]。FKBP10在许多肿瘤性疾病中均有表达，但FKBP10 是作为肿瘤抑制物还是癌基因可能与其在何种组织表达有关。

3 FKBP10与非肿瘤性疾病的关系

FKBP10 基因的突变、缺失等病变也参与许多非肿瘤性疾病的发生、发展。

3.1 FKBP10 与骨性疾病的关系 有研究发现，FKBP10 是正常骨矿化和碳酸盐/基质比率所必需的。在成骨细胞中，沉默FKBP10 不会导致骨量的显著变化，但可导致骨的质变，以及端肽位点永久胶原交联键的减少，矿物质颗粒厚度的减少，以及整体骨生物力学强度的降低，从而引起脆性骨病(Osteogenesis imperfecta，OI)[15]。另外有研究表明，在 OI 患者中，FKBP10 中的致病性c.831dupC 突变可产生一个翻译移码，从而导致终止密码子和蛋白质的过早截短[16]。FKBP10 基因突变在OI 中有致病性变化。Bruck 综合征，是一种隐性疾病，除了骨脆性增加外，还合并有先天性关节挛缩[17]。研究表明，FKBP10 失活会导致胶原端肽赖氨酰羟化减少，这个生化过程中的缺陷与Bruck 综合征表型紧密相关[18]。而Kuskokwim 综合征是一种常染色体隐性先天性挛缩疾病，受影响的个体通常有先天性大关节挛缩。有研究发现，FKBP10 外显子5的一个纯合子的缺失是引起Kuskokwim综合征的原因，也将FKBP10突变的研究从单纯OI和伴有挛缩的OI(Bruck综合征)扩展到以先天性挛缩为主的综合征[19]。另有研究表明，FKBP10 基因参与骨质疏松性骨折愈合的调控过程，可能在骨质疏松症的骨折修复中发挥关键作用[20]。由此可见，FKBP10 基因的突变在许多骨性疾病的发生、发展中发挥着重要作用，同时为此类疾病的诊治开启新的探索方向。

3.2 FKBP10与特发性肺纤维化(IPF)的关系 特发性肺纤维化是最致命的间质性肺疾病，治疗选择很少[21]。有研究发现，FKBP10 在博莱霉素诱导的肺纤维化和IPF (idiopathic pulmonary fibrosis )中过度表达。来自IPF 或对照组患者的人原代肺成纤维细胞phLF(primary human lung fibroblasts)中，抑制FKBP10可使细胞外基质蛋白表达下调和分泌减少，并抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化/激活[22]，同时也可减少胶原蛋白VI 合成从而影响phLF 迁移，在细胞外基质(extracellular matrix，ECM)重塑中发挥的重要细胞调节剂的作用[23]。因此认为，FKBP10可能为治疗IPF提供非常特异和有效的药物新靶点。

3.3 FKBP10与肝纤维硬化的关系 肝硬化是肝细胞广泛坏死基础上产生肝脏纤维组织弥漫性增生，形成结节、假小叶，进而使肝脏正常结构和血供遭到破坏。而肝纤维化是慢性肝脏疾病发展的过程中，肝细胞被反复破坏后再生，胶原、糖蛋白、蛋白多糖等细胞外基质在肝脏中的弥漫性过度沉积与异常分布。如果肝纤维化长期持续就会发展成肝硬化。有研究报道，FKBP10是体内肝纤维化中新的纤维生成介质，FKBP10 沉默可显着降低Col1a1mRNA 水平，可将胶原蛋白沉积降低至64%，从而推测FKBP10 沉默会改变ECM 的数量或交联，从而改变机械感测，有助于减少肝纤维化的发生[24]。因此，FKBP10 可能是减少肝纤维化发生从而进一步治疗肝硬化的新的治疗靶点。

3.4 FKBP110 与朊病毒疾病的关系 朊病毒疾病是一种致命的神经退行性疾病，目前仍无有效的治疗方法。由于细胞朊蛋白(prion protein c，PrPC)是繁殖传染性瘙痒形式的蛋白质所必需的，因此一种治疗策略是降低PrPC 的表达。已有研究表明，宿主PrPC的表达是朊病毒疾病发展的先决条件[25]。有研究发现，抑制FKBP10 可有效地减少PrPSc (prion protein sc)在细胞模型中的传播。因此认为，FKBP10 可能是治疗朊病毒疾病的潜在治疗靶点[26]。

3.5 FKBP10 与其他非肿瘤性疾病的关系 增生性瘢痕(hypertrophic scarring，HS)是瘢痕形成的一种致病形式，至今未有公认的治疗方法。其分子机制与成纤维细胞的异常增殖和转化以及ECM 的过度产生有关[27]。而FKBP10 是调节成纤维细胞α-sma 表达和胶原成熟的分子伴侣。研究表明，FKBP10 在人和小鼠增生性瘢痕组织中表达上调，而FKBP10 基因的敲除可以在体内减少HS 的形成。FKBP10 的siRNA可抑制成纤维细胞的活性，降低α-sma和ECM成分的表达，减弱β-1 的表达和信号转导通路的激活。由此可见，FKBP10 在HS 的形成中起关键作用，可能成为治疗增生性瘢痕的新靶点[28]。有研究表明，FKBP10也参与细菌感染的过程，可作为一种新的抗感染药物靶点，这可能会在未来的药物开发和基础研究中产生有益的协同效应[29]。FKBP10可能与女性自然绝经时间的变异有关，但目前尚无确切的定论[30]。

4 结语

目前各种肿瘤性疾病和非肿瘤性疾病的发生机制都极其复杂，部分疾病病因及有效的诊治方法尚未十分明确。FKBP10 作为一种新兴的生物标志物，通过在不同组织中的表达上调、下调、缺失和突变等变异引起多种疾病的发生、发展。它在多种疾病中具有相对特异性表达的优势，可作为分子水平上的诊断、预测疾病严重性及评估预后的指标，为疾病防治提供新策略和途径。然而，目前对FKBP10 的研究并未足够完善，使其从临床研究走向临床应用仍是一项艰巨的任务。