以胆汁淤积性肝炎为首发症状的系统性红斑狼疮一例

付慧兰，任洁

暨南大学附属第一医院风湿科，广东 广州 510630

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种慢性累及多器官多系统的自身免疫性疾病[1-2]，其最常见的体征是不明原因的发热和皮疹。SLE 引起的肝脏损害又称为狼疮性肝炎，在临床上相对少见，目前狼疮性肝炎的诊断很大程度上是排除性诊断，当其为首发症状时，容易漏诊误诊，耽误治疗时机。狼疮性肝炎的相关报道较少，故笔者将我院近期收治的1例以急性肝功能损害为首发症状的系统性红斑狼疮患者进行临床分析，以加深临床医务工作者对SLE的认识。

1 临床资料

1.1 病史 吴某，男性，16岁，因“乏力、纳差伴黄疸1周”于2019年4月11日就诊于河源市人民医院。查血常规：血红蛋白(HGB)126 g/L，血小板(PLT)88×109/L，红细胞(RBC) 4.52×109/L，白细胞(WBC) 9.47×109/L；凝血四项：凝血酶原时间(PT)20.20 s，部分活化凝血酶原时间(APTT) 52.20 s，国际标准比率(INR) 1.67；肝生化：谷丙转氨酶(ALT) 626 U/L，谷草转氨酶(AST)1 053 U/L，γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)73 U/L，总胆红素(TBIL)85.2 μmol/L，直接胆红素(DBIL)50.2 μmol/L；抗核抗体(ANA)谱：ANA 337.23 AU/mL，抗核糖体抗体、抗双链 DNA 抗体、抗 Sm 抗体、抗 SSA/Ro52-Ro60抗体、抗U1RNP抗体、抗组蛋白抗体弱阳性，类风湿因子(RF)122 U/L；自身免疫性肝炎12项：抗核抗体阳性(胞浆颗粒型1∶1 000、核颗粒型1∶320)，余抗体阴性；病毒性肝炎阴性；人类疱疹病毒第四型(EB)病毒阴性。上腹部CT 示肝脏增大，脾脏大小形态未见明显异常。当地诊断自身免疫性肝炎，予激素、退黄、护肝等治疗，治疗后复查胆红素进行性升高，为进一步治疗2019 年4 月29 日至中山三院岭南医院住院治疗，查血常规：WBC 0.96×109/L，RBC 2.91×1012/L，HGB 79 g/L，PLT 66.06×109/L，骨髓穿刺+活检考虑三系降低为继发性。外送代谢性肝病基因Panel-V2 检测未发现基因变异。2019 年 5 月 13 日行肝脏穿刺活检，病理考虑“急性胆汁淤积性肝炎”。治疗上美卓乐减至4 mg qd，予保肝、退黄、输血浆等治疗，复查肝功能：ALT 91 U/L，AST 97 U/L，ALP 169 U/L，γ-GT 64 U/L，TBIL 18 μmol/L，DBIL 10 μmol/L。患者于2019 年5 月31 日出院，出院后停用激素，多次复查肝功正常。2019年12月患者出现脱发及颜面部、双手指关节伸侧红色皮疹，伴瘙痒，伴有双腕关节、双肘关节疼痛及周身肌肉酸痛，伴有口腔溃疡，就诊于河源市人民医院，诊断：(1)系统性红斑狼疮伴有血液系统损害；(2)胆汁淤积性肝炎；(3)肝功能损害。予醋酸泼尼松片、硫酸羟氯喹片、羟苯磺酸钙等药物口服，症状缓解出院。出院后患者自行停药。2020 年3 月17日患者脱发及皮疹加重，再次于河源市人民医院住院治疗，给予甲强龙40 mg ivgtt qd 及免疫球蛋白20 g ivgtt 冲击治疗3 d，经治疗后症状无明显改善，于2020 年3 月21 日转入我科。入院查体：体温(T)39℃(耳温)，脉搏(P) 78 次/min，呼吸(R) 18 次/min，血压(Bp)127/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，患者神志清，精神尚可，慢性病容。颜面部、四肢、躯干可见多发暗褐色斑疹，融合成片，表面结痂，脱屑，渗出，局部可见溃疡，皮疹周围可见红晕(图1，图2)；全身皮肤、黏膜黄染，口唇可见脓性分泌物。心肺腹(-)，双腕关节及肘关节压痛，双下肢无水肿。

图1 颜面部可见多发暗褐色斑疹，融合成片，局部可见溃疡，皮疹周围可见红晕

图2 躯干可见多发暗褐色斑疹，表面结痂，脱屑

1.2 诊治经过 入院后急查血常规：HGB 94 g/L，PLT 206×109/L，WBC 9.47×109/L；生化：ALT 203 U/L，AST 1 418 U/L，γ-GT 92 U/L，ALP 302 U/L，ADA14 U/L，ALA 26.2 g/L，TBIL 257.5 μmol/L，DBIL 155.7 μmol/L，IBIL 101.6 μmol/L，血氨6 μg/dL；凝血：纤维蛋白原1.87 g/L，纤维蛋白降解产物8.20 μg/mL，D-二聚体定量2 370 ng/mL；降钙素原0.906 ng/mL，真菌D 葡聚糖升高，C反应蛋白(CRP)11.29 mg/L，血沉(ESR)28 mm/h；补体C3 523 mg/L，自身免疫肝炎抗体：抗Ro-52 抗体阳性，余抗体阴性；抗核抗体谱：抗核抗体阳性，核颗粒型滴度(1∶1 000)、胞浆颗粒滴度(1∶320)、抗SSA、抗SSB抗体弱阳性、抗U1RNP抗体阳性、抗Ro-52抗体阳性、抗Sm 抗体阳性、核糖体P 蛋白阳性；RF、抗CCP 抗体、抗RA33 抗体均阴性，巨细胞病毒DNA 定量阴性，狼疮抗凝物、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗心磷脂抗体阴性；腹部MRI示：肝脏体积增大；心脏彩超：未见异常。入院初步诊断：系统性红斑狼疮、胆汁淤积性肝炎、口腔真菌感染、败血症？予甲强龙20 mg ivgtt qd、硫酸羟氯喹200 mg po bid 控制狼疮，头孢曲松2 g ivgtt qd抗感染，行人工肝胆红素吸附治疗，余保肝、护胃、输血浆、输注白蛋白等对症支持治疗。患者持续低热，血培养回报金黄色葡萄球菌，2020 年4 月5 日调整抗感染方案为万古霉素1 g ivgtt q12 h联合氟康唑200 mg ivgtt qd。2020年4月6日皮肤病理结果回报：(左前臂)部分表皮坏死，真皮可见一破坏的血管样结构，伴红细胞外溢，血管周围淋巴细胞为主的炎细胞浸润，考虑狼疮血管炎(图3、图4)。患者出院时复查白细胞，血小板恢复正常，PCT正常，血培养阴性，肝功能较前好转。最后诊断：(1)系统性红斑狼疮，狼疮性肝炎，狼疮血液系统损害，狼疮性血管炎；(2)金黄色葡萄球菌性败血症。2020年5月12日患者返院复查，患者全身皮肤黑色结痂基本脱落；巩膜及全身皮肤黄染较前消退，复查肝功能ALT 179 U/L，AST 282 U/L，γ-GT 176 U/L，ALP 244 U/L，TBIL 46.5 μmol/L，DBIL 26 μmol/L，IBIL 20.5 μmol/L，给予环磷酰胺 0.4 g ivgtt qw治疗2周，治疗后复查肝功能较前明显好转。

图3 部分表皮坏死，真皮可见一破坏的血管样结构，伴红细胞外溢(HE，×40)

图4 血管周围淋巴细胞为主的炎细胞浸润(HE，×200)

2 讨论

患者青年男性，以乏力、纳差、巩膜黄染等为首发临床表现，实验室检查提示急性肝损害，无病毒性肝炎依据，肝穿刺病理结果不支持自身免疫性肝病，未发现代谢性肝病基因突变，无药物毒物使用史，病程中逐渐出现关节肿痛、口腔溃疡、皮疹、脱发等表现，多次化验ANA、抗SM 抗体阳性，最终确诊SLE、狼疮性肝炎。

狼疮性肝炎是指在SLE病程中出现肝功能异常或肝脏形态学的异常或黄疸[3]，排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精中毒、药物作用、溶血性贫血、肌肉病变等因素，诊断为狼疮性肝炎。目前狼疮性肝炎发生原因及机制尚不明确，主要认为是与SLE引起的全身血管炎有关，免疫复合物的沉积可导致多系统多脏器受累，造成局部组织缺血及功能障碍，同样抗体或免疫复合物等沉积于肝脏血管也会引起肝功能障碍[4]。狼疮性肝炎患者临床表现多样化，SLE 肝炎与自身免疫性肝炎有相似的临床表现和自身抗体，给鉴别诊断增加了难度。狼疮性肝炎的肝组织学可显示脂肪变性、门静脉和小叶炎症、肝肉芽肿、小叶中心坏死、肝脓肿、血色素沉着、胆汁淤积并有明显的胆道阻塞和罕见的肝硬化，但肝衰竭很少发生[5]，而自身免疫性肝炎组织学显示中重度的慢性肝炎，存在界面炎、汇管区浆细胞的浸润、桥接样坏死及玫瑰花结等特征性病变，其肝脏组织学检查被认为是区别二者的金标准[6]。高达60%的SLE 患者在发病过程中会出现肝功能检测异常，通常是由于病毒性肝炎或具有肝毒性药物的应用等导致，以肝功能损害为首发症状的病例较少见。SLE肝脏受累可能从轻微无症状的转氨酶升高到罕见的暴发性肝炎，并且有研究提示血液系统损害是影响肝损害的显著危险因素[7-8]。

本例患者进行肝脏穿刺活检诊断为胆汁淤积性肝炎，SLE 患者的肝功能异常有三种不同的模式：肝细胞性、胆汁淤积性或混合型[9]。有学者也发现在肝脏的组织中会出现特殊的胆汁淤积现象，被称为毛细胆管胆栓，这是SLE 患者严重肝病的特异性组织学表现，毛细胆管胆栓在任何长期存在的毛细胆管胆汁淤积症中可以发现，胆汁淤积可能为急性终末期疾病表现。本例患者存在金黄色葡萄球菌败血症，败血症也可能会引发胆汁淤积性肝炎，但本例患者在最初起病肝功能异常时并没有败血症存在，所以不支持起病即是败血症所导致的胆汁淤积性肝炎。综合本例患者临床表现、实验室检查及肝脏病理结果，结合文献复习，认为该患者符合狼疮性肝炎诊断。

有文献报道系统性红斑狼疮伴有轻中度狼疮性肝炎可给予糖皮质激素治疗[泼尼松1 mg/(kg·d)或者泼尼松龙1 mg/(kg·d)][10-11]，根据患者的病情加用熊去氧胆酸胶囊、复方甘草酸片、还原型谷胱甘肽等保肝药物，当部分伴有肾脏损伤、中枢损伤及血管炎、肝酶异常升高的严重病例可联合环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)0.5 g ivgtt 每2周或1.0 g ivgtt 每4周，而出现狼疮活动明显者用甲强龙冲击治疗(500 mg/d，连用3 d)，再继续用泼尼松1 mg/(kg·d)，6～8周后泼尼松逐渐减量，继续联合CTX 0.4 g 静脉点滴。一项对403 例SLE患者的研究中，肝脏损害患者136例使用糖皮质激素联合CTX 治疗后，38 例肝功能在2 周左右恢复，61例肝功能在4 周左右恢复并黄疸消退及肝大回缩[10]。但使用免疫抑制剂特别是CTX 治疗狼疮性肝炎目前存在争议。CTX具有肝毒性，且有文献报道CTX可引起系统性红斑狼疮患者急性淤胆性肝炎，临床上一旦发生CTX导致的肝损害应立即停用CTX，肝功能往往短时间内可以恢复[12]。所以在治疗狼疮性肝炎时应权衡利弊使用CTX，以免延误伴重度肝损害SLE患者的治疗。也有文献报道当常规使用的免疫抑制剂如(CTX、他克莫司、硫唑嘌呤)对狼疮性肝炎治疗无效时，可使用霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)治疗，MMF对难治性狼疮性肝炎是有效的[13]。

临床上对于以急性胆汁淤积性肝炎为首发症状的患者，也应警惕系统性红斑狼疮等风湿性疾病，应及早进行免疫学指标检测，有助于早期诊断及治疗，改善疾病预后。