慢性精神分裂症患者血浆白介素17与糖脂代谢的相关性研究

王娟 ，杨亚婷 ，张雨龙 ，刘志伟 ，钟怡 ，宁晓帅，李文正，姚献虎，刘寰忠*

精神分裂症是一种以感知觉、思维、情感和认知功能发生障碍为表现的重型精神障碍，具有高致残率、高病死率和高社会负担的特点[1-2]。一项全国性调查显示，我国有716万人患过精神分裂症[3]。白介素（IL）-17是重要的促炎细胞因子，由CD4+T细胞分化成的辅助性T细胞17（Th 17）辅助细胞分泌[4]。IL-17的异常表达与慢性炎症、自身免疫性疾病密切相关[5]。IL-17可以促进T细胞的激活和刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞产生多种细胞因子如IL-6、IL-8、粒细胞-巨噬细胞刺激因子等，从而导致炎症的发生[5]。有研究发现，糖尿病、肥胖、代谢综合征等发病均存在慢性炎症机制，IL-17参与糖尿病、代谢综合征的炎性反应[6-8]。IL-17所诱导的慢性炎症在胰岛素抵抗和胰岛细胞损伤中扮演着重要角色[9]，但目前在精神分裂症中尚无相关报道。因此，本研究旨在探讨慢性精神分裂症患者血浆IL-17与糖脂代谢是否存在相关性，为临床提供更多证据。

1 资料与方法

1.1 研究标准 纳入标准：（1）年龄18～＜75岁；（2）根据国际疾病分类第十版（the 10th revision of the International Classification of Diseases，ICD-10）相关标准，由2名高年资医师诊断为精神分裂症；（3）病程≥5年；（4）患者近期未使用免疫抑制剂、抗生素或者与IL-17有关的其他药物，未发生各类感染如呼吸道感染、皮肤感染等（近1个月内）。排除标准：（1）合并精神发育迟滞、严重的神经系统疾病而不能交流者；（2）处于妊娠期或者哺乳期的女性；（3）近期有严重躯体疾病者（近3个月内）。

1.2 一般资料 选取2018年4—6月安徽医科大学附属巢湖医院、合肥市第四人民医院、马鞍山市第四人民医院收治的符合研究标准的慢性精神分裂症患者为研究对象。研究对象本人或其监护人同意参与本研究，由工作人员告知其研究具体流程以及可能存在的危险性和益处，并签订纸质版项目知情同意书。本研究经安徽医科大学附属巢湖医院伦理委员会批准（编号201805-kyxm-03），并在中国临床试验注册中心立项（编号ChiCTR1800017044）。

1.3 方法

1.3.1 资料收集 收集患者的性别、年龄、婚姻状况、受教育年限等社会人口学资料，从住院电子病历系统中收集患者的首次发病年龄、总病程、慢性病史、服用抗精神病药物种类和剂量，抗精神病药物剂量统一换算为氯丙嗪等效剂量，采用世界卫生组织（WHO）推荐的限定日剂量（DDD）法（https：//www.whocc.no/atc_ddd_index/）。

1.3.2 血浆IL-17水平检测及分类 于6：00～8：00采用EDTA抗凝管收集患者空腹静脉血，送至检验科分离，1 000 ×g离心30 min，取分离后的血浆储存于-80℃的冰箱，采用免疫学分析方法（直接夹心法）进行检验：荧光发光微球偶联的抗人IL-17单抗与生物素标记的IL-17配对抗体以及送检血液样本中的IL-17结合成“三明治”复合物，再与加入的藻红蛋白标记的链霉亲和素反应。试剂盒为12项细胞因子检测试剂盒（青岛瑞斯凯尔生物科技有限公司），仪器为BD FACSCalibur流式细胞仪（艾森公司）。

依据患者血浆IL-17水平的四分位点分为IL-17高水平组（≥P75）和IL-17低水平组（＜P75）。

1.3.3 糖脂代谢指标检测 于6：00～8：00收集患者空腹静脉血，送至医院检验科检验，采用自动分析仪检测血脂指标和空腹血糖、胰岛素、胰高血糖素。总胆固醇测定采用CHOD-POD法（试剂盒：北京利德曼公司生化股份有限公司），三酰甘油测定采用GPO-PAP法（试剂盒：北京利德曼公司生化股份有限公司），高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）和低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）采用终点法测定〔试剂盒：东软威特曼生物科技（南京）有限公司〕。空腹血糖测定采用氧化酶法（试剂盒：美康生物科技有限公司），胰岛素采用电化学发光法测定（试剂盒：德国罗氏诊断有限公司），胰高血糖素采用放射免疫法测定（试剂盒：北京北方生物技术研究院有限公司）。

1.3.4 量表评估 采用30条项目版的阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）对纳入的慢性精神分裂症患者的精神症状进行评估。PANSS包括3个分量表，分别为阳性分量表、阴性分量表和一般精神病理量表。每个条目评分按精神症状严重程度逐渐递增，为1～7分。PANSS及其各分量表的得分越高代表精神症状越严重。

1.4 观察指标 比较IL-17高水平组和IL-17低水平组患者一般资料，分析血浆IL-17水平与糖脂代谢指标间的关系，并探究慢性精神分裂症患者血浆IL-17水平的影响因素。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。连续性变量首先进行正态性分布检验，如符合则以（±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验；如不符合则以M（QR）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman秩相关分析。慢性精神分裂症患者血浆IL-17水平的影响因素分析采用二元Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料 本研究共纳入327例慢性精神分裂症患者，其中男192例，女135例；年龄46.0（17.0）岁；已婚92例，未婚/离异/丧偶221例；受教育年限8（5）年；发病年龄25（12）年；总病程17.0（16.0）年；有糖尿病史38例（11.6%）；氯丙嗪当量390（365）mg/d；总胆固醇4.60（1.35）mmol/L；三酰甘油1.84（1.26）mmol/L；HDL（1.05±0.27）mmol/L；LDL（2.40±0.63）mmol/L；空腹血糖（5.34±1.35）mmol/L；胰岛素7.75（7.14）mU/L；胰高血糖素21.4（24.2）ng/L；IL-17 3.56（7.97）ng/L；PANSS总分（78.0±24.3）分，阳性量表得分（18.0±7.5）分，阴性量表得分（21.6±7.6）分，一般精神病理量表得分（38.5±12.7）分。

327例患者中，IL-17高水平患者82例〔IL-17为33.20（51.82）ng/L〕、IL-17低水平患者245例〔IL-17为2.69（2.39） ng/L〕。

2.2 两组患者社会人口学资料和临床资料比较 两组患者性别、年龄、婚姻状况、受教育年限、总病程、糖尿病史比例、氯丙嗪当量、总胆固醇水平、三酰甘油水平、LDL水平、空腹血糖水平、PANSS总分及其各分量表得分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者发病年龄、HDL水平、胰岛素水平、胰高血糖素水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.3 慢性精神分裂症患者血浆IL-17水平与糖脂代谢指标的相关分析 Spearman秩相关分析显示，血浆IL-17水平与HDL、胰高血糖素水平呈正相关（P＜0.05），与总胆固醇、三酰甘油、LDL、空腹血糖、胰岛素水平无相关关系（P＞0.05，见表2）。

2.4 慢性精神分裂症患者血浆IL-17水平影响因素的二元Logistic回归分析 以慢性精神分裂症患者血浆IL-17水平（赋值：IL-17高水平=1，IL-17低水平=0）为因变量，以性别（赋值：男性=1，女性=0）、年龄（赋值：实测值）、婚姻状况（赋值：已婚=1，未婚/离异/丧偶=0）、教育年限（赋值：实测值）、发病年龄（赋值：实测值）、总病程（赋值：实测值）、氯丙嗪当量（赋值：实测值）、总胆固醇（赋值：实测值）、三酰甘油（赋值：实测值）、HDL（赋值：实测值）、LDL（赋值：实测值）、空腹血糖（赋值：实测值）、胰岛素（赋值：实测值）、胰高血糖素（赋值：实测值）、PANSS总分各量表分得分（赋值：实测值）为自变量，进行二元Logistic回归分析，结果显示，HDL、胰岛素是慢性精神分裂症患者血浆IL-17水平的独立影响因素（P＜0.05，见表3）。

表1 两组患者社会人口学资料和临床资料比较Table 1 Comparison of socio-demographic and clinical data between two groups

表2 慢性精神分裂症患者血浆IL-17水平与糖脂代谢指标的Spearman秩相关分析结果Table 2 Spearman correlation analysis of plasma IL-17 level and glycolipid metabolic indices in patients with chronic schizophrenia

表3 慢性精神分裂症患者血浆IL-17水平影响因素的二元Logistic回归分析Table 3 Binary Logistic regression analysis of influencing factors on plasma IL-17 level in patients with chronic schizophrenia

3 讨论

精神分裂症是慢性反复发作的重性精神障碍，治疗方法主要是服用抗精神病药物。临床上因长期服药造成的代谢综合征是治疗依从性的重要影响因素。本课题组之前的研究已经发现，慢性精神分裂症患者存在更高的胰岛素抵抗指数[10]、血脂异常[11]，且血脂代谢、代谢综合征与超敏C反应蛋白存在相关性[11-12]。有研究显示，应用抗精神病药物使患者的炎性反应更强[13]。故本研究选择长期服用抗精神病药物的慢性精神分裂症患者进行研究。一直以来均有假说提出精神分裂症的发生、发展与免疫机制密切相关[14]。有研究显示，Th17细胞/IL-17炎症通路是精神分裂症患者最主要的炎性反应通路[15]，故本研究主要围绕血浆IL-17水平进行探讨和分析。

本研究共纳入327例慢性精神分裂症患者，其血浆IL-17水平为3.56（7.97）ng/L。IL-17由Th17细胞分泌[16]，是炎性反应中非常重要的促炎细胞因子，其发挥生理功能的途径为：CD4+T细胞在某些因子的刺激下活化为Th17细胞，Th17细胞主要分泌IL-17，IL-17诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞合成分泌IL-6、IL-8、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）等，促进细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的表达，激活下游炎性通路，从而导致炎症的产生，并通过与这些致炎因子的相互作用形成正反馈效应，将炎性反应不断放大[5]。故IL-17是炎性反应中非常重要的早期启动因子。目前的研究显示，精神分裂症患者IL-17水平差异较大。如EL KISSI等[17]报道未服药的急性精神分裂症患者IL-17水平为110（52.5，215）ng/L，明显高于对照组；BOCCHIO-CHIAVETTO等[18]报道的首发精神分裂症患者的IL-17水平为9.1（19.6）ng/L，低于健康对照组；孙志刚等[19]报道未服药的精神分裂症患者IL-17水平为（4.60±1.78）ng/L，与对照组IL-17水平无差异。各项研究报道的关于精神分裂症患者IL-17水平差异较大，因此无法确定其分界范围，故本研究以研究对象血浆IL-17水平的四分位点进行高低值区分，以血浆IL-17水平P75及以上者为IL-17高水平患者，P75以下者为IL-17低水平患者。

本研究发现在慢性精神分裂症患者中，IL-17高水平患者较IL-17低水平患者有更高的HDL水平、胰岛素水平和胰高血糖素水平。Spearman秩相关分析结果显示，血浆IL-17水平与HDL、胰高血糖素水平呈正相关。二元Logistic回归结果显示，慢性精神分裂症患者血浆IL-17水平与HDL、胰岛素相关。本研究的上述结果提示，在慢性精神分裂症患者中，血浆IL-17水平与糖脂代谢存在相关关系。目前国内外在非精神分裂症个体中也有相关类似的报道，如李庆等[20]报道，妊娠期糖尿病组较妊娠期非糖尿病组IL-17水平高，且IL-17水平与空腹血糖、餐后1 h空腹血糖、餐后2 h空腹血糖、三酰甘油呈正相关；张倩辉等[21]报道，IL-17A启动子基因多态性与血脂有关。也有研究显示，妇女妊娠期间IL-17与胰岛素抵抗的发生无显著相关关系[22]。大部分研究结果显示，IL-17与糖脂代谢存在相关，各研究结果的差异可能与研究方法、研究对象、检测方法等不同有关。

本研究结果显示，慢性精神分裂症患者血浆IL-17水平与胰岛素、胰高血糖素水平呈正相关。CHEN等[23]研究显示，新确诊的2型糖尿病患者IL-17水平较对照组高，且糖尿病患者外周血单核细胞中IL-17 mRNA和RORγ t（Th17的特征性转录因子）的表达增加，且这种基因表达增加与肿瘤坏死因子α（TNF-α）的基因表达有关。此外，抗IL-17中和抗体治疗可以提高血清脂联素浓度，降低血清TNF-α水平，并增强脂肪细胞分化标志物，这些数据表明，IL-17可能在胰岛素抵抗和糖尿病的发生发展中起关键作用[24]。多项研究结果表明，IL-17失调可导致促炎细胞因子的过度表达和慢性炎症，这种炎症状态可能在胰岛素抵抗的进展中起着至关重要的作用[25]。但IL-17参与糖尿病发病过程的确切机制尚不清楚。一些研究提出了可能的假说：IL-17激活了核因子κB（NF-κB）信号通路途径，从而上调炎性细胞因子的基因表达[26]，由此IL-17刺激促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）的产生，从而诱导胰岛素抵抗，最终导致糖尿病的发展[27]。

本研究结果还显示慢性精神分裂症患者血浆IL-17水平与HDL水平呈正相关。MANTI等[28]研究显示IL-17与胆固醇、三酰甘油、LDL呈正相关，与HDL无相关关系。也有研究显示，IL-17与代谢呈负相关，如SURENDAR等[29]报道代谢综合征患者比非代谢综合征患者的IL-17水平更低，且随着代谢综合征组分的逐渐增加，IL-17水平逐步降低。ELJAAFARI等[30]报道炎性环境反而抑制了脂肪形成和脂肪细胞的胰岛素应答。有研究显示，在以分枝杆菌为基础的1型糖尿病辅助治疗中，产生IL-17的细胞被证明对疾病有保护作用[31]。IL-17在糖尿病、高血压、肥胖、代谢综合征、心血管疾病等疾病的作用机制在很大程度上是不清楚的，期望看到IL-17在血脂异常中是升高的，但试验结果却未显示，IL-17与脂类代谢指标之间的关系及具体机制尚不明确，有待进一步的研究结果揭示。

本项研究仍然存在不足：（1）本研究为横断面研究，很难判断血浆IL-17水平与糖脂代谢指标的因果关系，很难得出“预测”的结论；（2）本研究缺乏健康对照组，难以判断慢性精神分裂症患者与对照组血浆IL-17水平的差异。

综上所述，高IL-17水平的慢性精神分裂症患者胰岛素、胰高血糖素、HDL水平更高，且血浆IL-17水平与糖脂代谢指标存在关联。本研究结果对阐述精神分裂症人群的糖脂代谢和自身免疫的内在关联及机制有一定的意义。既往研究已经发现精神分裂症患者较普通人群有更严重的代谢异常和炎性反应，且两者存在相关性已被证实。究竟是什么原因导致精神分裂症患者存在更高的代谢异常和炎性反应？是精神分裂症这个疾病本身的特点，还是抗精神病药物的使用引起，还是其他原因，目前暂不得知，这也是本课题组接下来的研究重点，将进一步研究首发未服用抗精神病药物的精神分裂症患者的代谢水平和免疫机制，从而探索相关具体机制。

作者贡献:王娟、张雨龙、刘志伟、钟怡、刘寰忠负责文章的构思与设计；王娟、张雨龙负责研究的实施与可行性分析；王娟、杨亚婷、张雨龙、刘志伟、钟怡、宁晓帅、李文正、姚献虎负责数据收集；王娟、杨亚婷、张雨龙、刘志伟、钟怡、宁晓帅负责数据整理；王娟、杨亚婷负责统计学处理；王娟、刘寰忠负责结果分析与解释，撰写及修订论文，并负责文章的质量控制及审校；刘寰忠对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。