老年男性精神分裂症患者同型半胱氨酸浓度与认知功能及心血管疾病风险的相关性

胡雪峰，张杰，文璐，戴鹏，廖延龙，侯玉坤，张晓斌，潘信明

1.南京市江宁区第二人民医院精神科，江苏 南京 211100；

2.苏州市广济医院科教科，江苏 苏州 215000

精神分裂症是目前病因尚未能明确的重性精神疾病，精神分裂症患者发生心脑血管疾病的风险是正常人群的2倍以上[1]。罹患精神分裂症时血同型半胱氨酸水平也会升高[2]，高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)与心脑血管疾病有着紧密联系[3-4]，是动脉硬化性疾病的独立危险因素，加重精神分裂症患者心脑血管意外发生的风险[5]。同时高同型半胱氨酸血症(HHcy)会加重精神分裂症患者认知功能的损害[6-7]，既往研究发现，精神分裂症患者同型半胱氨酸(Hcy)水平与认知功能损害的严重程度呈正相关[8-9]。因此，精神分裂症患者同型半胱氨酸浓度对认知功能的影响，以及发生心脑血管疾病的风险，是目前临床需要研究的问题之一。本研究拟使用标准的认知测量工具和能够较好的预测精神疾病患者心血管疾病发生风险的Framingham心血管危险评分(Framingham risk score，FRS)方程[10]，根据胆固醇和非胆固醇因素，预测未来10年内老年男性精神分裂症患者发生心血管意外的可能性[3]，以探究Hcy对精神分裂症患者认知功能及心血管功能的影响，进而评价老年男性精神分裂症患者Hcy水平与认知功能及心血管危险因素之间的关系，以期为临床诊疗提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 病例选取

1.1.1 纳入标准 (1)符合《美国精神疾病诊断与统计手册》第四版(DSM-Ⅳ)中的精神分裂症诊断标准；(2)汉族，男性；(3)年龄60～73岁；(4)病情控制稳定，近2周精神科用药剂量无改变，抗精神病药物剂量在有效范围内。

1.1.2 排除标准 (1)患有恶性肿瘤、中枢神经系统器质性病变、肾功能异常、急性感染性疾病、风湿免疫性疾病等严重器质性疾病者；(2)伴有DSM-Ⅳ轴Ⅰ、Ⅱ的其他精神疾病，如心境障碍、物质依赖相关的障碍、精神发育迟滞等；(3)病情控制欠佳，药物剂量未达到有效抗精神病治疗效果者；(4)近1个月内接受过无抽搐电休克治疗、经颅磁刺激治疗或者使用长效抗精神病药者；(5)患有结核病、艾滋病及肝炎等慢性感染性疾病者；(6)服用抗氧化剂、维生素制剂或神经营养类药物者。

1.2 一般资料 选取2018年1月至2019年12月在南京市江宁区第二人民医院精神科住院且符合以上纳入和排除标准的161例男性精神分裂症患者，根据美国心脏病协会制定的标准，将血浆Hcy水平在15～30μmol/L定义为轻度升高，31～100μmol/L定义为中度升高，>100μmol/L定义为重度升高[11]，其中正常组(Hcy≤15μmol/L)44例，轻度升高组64例，中重度升高组53例。本研究经南京市江宁区第二人民医院伦理委员会同意(批件号：2018-jeky05-01)，所有患者均签署知情同意书。

1.3 方法

1.3.1 资料收集 从病历中收集患者的年龄、病情情况、吸烟史、身高、体质量并计算体质量指数(body mass index，BMI)和入院时收缩压(systolic blood pressure，SBP)等一般资料。

1.3.2 临床评估及生化指标 由1名受过专业培训的精神科主治医师，于抽血当天对患者进行临床量表的评分。使用简易精神状态量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估中文版(MoCA)评估患者认知功能。精神分裂症患者均选择在6 am：00～7：00 am取空腹抗凝肘静脉血8 mL，室温下静置1 h，以3 000 r/min离心10 min后取血清。Hcy浓度采用酶法(enzymatic assay)，试剂由上海荣盛生物药业有限公司生产，剂量单位为μmol/L。采用Mindray BS-220全自动生化分析仪对患者血脂进行检测，包括甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白-胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白-胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)。所有样本由同一技师在Mindray BS-220全自动生化分析仪上完成。

1.3.3 FRS 对入组受试者的年龄、性别、血压、高密度脂蛋白水平、总胆固醇水平、吸烟分别进行赋分，根据FRS总查分表[12]预测研究对象的未来十年发生心血管风险(10-year CVD risk)的概率。FRS积分值为方程各项指标评分的总和。其中吸烟的评分标准为吸烟者1分，非吸烟者0分。

1.4 统计学方法 应用SPSS20.0软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用LSD检验；三组间吸烟史比较采用χ2检验；Hcy水平与10-year CVD risk及认知功能的关系采用Pearson相关分析。采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的人口统计学资料及生化检查比较 三组患者在年龄、吸烟史、BMI、LDL-C水平等一般资料方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，而SBP、TG、TC、HDL-C、Hcy水平比较差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 三组患者的人口学资料比较(±s，例)

注：与正常组比较，a P<0.05；与轻度升高组比较，b P<0.05。

组别正常组轻度升高组中重度升高组F/χ2值P值例数44 64 53年龄(岁)65.23±3.21 66.95±5.29 65.89±4.42 1.147 0.136吸烟史(有/无)32/12 45/19 39/14 0.168 0.919 BMI 24.29±2.51 24.09±2.22 23.54±2.85 1.019 0.307 SBP 116.50±13.80 126.81±13.25a 123.98±16.52a 7.067 0.002 TG 1.50±0.67 1.27±0.33 2.45±0.63a,b 8.341 0.001 TC 3.79±0.85 3.62±0.84a 4.33±1.11a,b 15.114 0.001 LDL-C 1.00±0.26 1.03±0.27a 1.59±0.26a 1.478 0.701 HDL-C 2.20±0.49 2.01±0.35a 1.75±0.29a,b 4.755 0.01 Hcy 12.48±2.51 18.84±3.67a 47.03±8.49a,b 201.9 0.001

2.2 三组患者的血管危险因素和认知功能评分比较 三组患者的MMSE评分、MoCA评分和10-year CVD risk比较差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 三组患者的血管危险因素和认知功能评分比较(±s)

注：轻度升高组与正常组比较，a P<0.05；中重度升高组与正常组，b P<0.05；轻度升高组与中重度升高组比较，c P<0.05。

组别正常组轻度升高组中重度升高组F值P值MoCA(分)23.11±3.16 19.77±3.09a 15.98±3.10bc 1.971 0.035例数44 64 53 10-year CVD risk(%)13.91±3.50 16.16±4.54a 18.68±5.57bc 82.03 0.001 MMSE(分)20.66±3.88 18.69±3.77a 15.15±3.23bc 2.237 0.015

2.3 Hcy水平与FRS总分及认知功能的相关性 精神分裂症患者Hcy水平与10-year CVD risk呈显著正相关(r=0.242；P<0.01)；Hcy水平与MMSE、MoCA评分呈负相关(r=-0.513、-0.558，P<0.001)。

3 讨论

国内外多项研究结果显示，血清Hcy升高与首发和慢性SCH患者的精神症状有关[2，13]。高同型半胱氨酸血症会引起血液中氧自由基增多，增多的氧自由基能够抑制血管内皮细胞中一氧化氮的活性，导致血管内皮易被损害。进一步打破机体凝血-纤溶系统的平衡，易造成血栓形成[5，14]，使精神分裂症患者易发生心脑血管意外。

本研究发现，老年男性精神分裂症患者在未来10年发生心血管疾病的风险为17%，远高于TAY等[15]对门诊精神分裂症患者4.6%的预测结果，也高于赵帅等[16]对住院精神分裂症患者6.7%的预测结果。这可能与本研究所纳入的患者均为老年男性，长期住院后躯体状况更差有关系。这同时也表明老年男性精神分裂症患者出现心脑血管意外的风险较高，需要予以更多关注。同时本研究还发现精神分裂症患者在未来10年发生心血管疾病的风险与Hcy浓度有关：Hcy水平与心血管疾病的风险程度具有显著的正相关，能够侧面反映老年男性精神分裂症患者心血管的危险严重程度。

进一步研究发现，TG水平、LDL-C水平与Hcy水平呈正相关；HDL-C水平与Hcy水平呈负相关，说明精神分裂症患者血脂异常现象与同型半胱氨酸的代谢存在一定的关系，这可能与高同型半胱氨酸水平改变了血脂的代谢过程，进而使患者更易出现动脉粥样斑块的形成[17]，而高血脂又进一步导致患者发生心脑血管疾病的风险升高。

本研究还发现老年男性精神分裂症患者Hcy水平与认知功能受损程度呈正相关，且随Hcy水平变化而变化。血清Hcy水平越高，简易精神状态量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估中文版(MoCA)评分越低，表明Hcy浓度的升高加重了精神分裂症患者认知功能受损程度。这可能是由于HHcy导致血管内皮损伤，使血管内膜中层增厚，增加了血管危险因素，导致了认知功能的减退[18]，这也与既往研究发现的Hcy会影响认知功能相一致[19]。Hcy通过影响血脂的代谢，使患者血脂升高也加重了认知功能的损伤[20]。

通过本研究可以发现，血清Hcy浓度与精神分裂症患者Framingham心血管危险分级相关，但机制尚不清楚，需要进一步探究。因为无法对所有研究对象进行抗精神病药物统一的使用，故未考虑抗精神病药物对每个人的躯体因素的影响。由于Hcy易受饮食、其他躯体疾病等影响，且本文纳入的研究对象较少，属于回顾性研究，可能存在选择性偏倚。本研究未纳入60～74岁以外的患者，属单中心的横断面研究，结果需要大量循证医学证据及大规模前瞻性的研究进一步证实。下一步计划扩大样本量，纳入更丰富的患者资料，探讨其用药情况与Hcy水平的关联，并计划进行中介效应分析，以期探索Hcy可能的作用机制。