超声心动图用于蒽环类药物乳腺癌化疗后右心功能评估的研究进展

邓曼 综述 彭格红 审校

遵义医科大学附属医院超声科，贵州 遵义 563000

乳腺癌是中国女性目前最常见的恶性肿瘤，其发病率逐年提高。据现有统计，我国乳腺癌的新发确诊病例数占全世界新发确诊的12.2%，我国乳腺癌患者的死亡病例数占全世界的9.6%[1]。蒽环类化疗药物因其良好的化疗疗效及相对低廉的价格正广泛应用于临床，但其所致的心脏毒副作用严重影响患者预后及生存质量。根据中国抗癌协会乳腺癌专业委员会的建议，在乳腺癌化疗期间，应至少每3个月检测心脏功能[2]。近年来，已有众多研究证实蒽环类药物对患者左心室功能的影响[3]，CHRISTIANSEN 等[4]研究发现在246例幼年患癌后使用化疗药物幸存者与211例健康成年人对照研究中有约30%的幸存者表现出右心功能损害，远远超出健康成年人右心损害的比例。目前，超声心动图对右心室功能的研究逐渐受到关注与重视，以下就超声心动图评估右心室功能的研究进展做一综述。

1 右心室的解剖结构

与左心室规则的心腔结构相比较，右心室的解剖结构更为复杂，包括三尖瓣附着处的充盈心腔、毗邻肺动脉的漏斗部以及心尖肌小梁和游离壁心腔三个部分，完成将全身静脉回流血液向肺动脉输注的重要功能[5]。右心室心腔结构不规则，长轴切面由前壁、外侧壁及下壁构成，大致呈三角形，短轴横断面呈新月形由室间隔间隔围绕左心室。右心室腔主要由流入道及流出道两部分组成，而右室流入道与流出道未在同一平面。流入道起自三尖瓣瓣口，内壁有大量粗大的肌小梁分布，心内膜边缘不规则，流出道部分为室上嵴至肺动脉瓣口，其内壁光滑，表面肌小梁结构较少。正是右心室如此复杂且不规则的解剖结构导致右心室功能的准确测定相当困难。

2 蒽环类药物对右心室功能的影响

蒽环类药物(anthracycline，ATC)是临床用于乳腺癌化疗的主要药物，主要包括阿霉素、吡喃阿霉素、表阿霉素、柔红霉素等。现有研究发现ATC致心肌毒副作用的产生机制可能是通过活性氧自由基导致[6]，尤其是羟自由基导致心肌细胞膜脂质的过氧化，损伤心肌线粒体DNA[7-8]。ATC 致心脏毒性反应有急性、慢性、迟发性三种表现形式，急性反应通常在给药后几天内发生，常导致心律失常及心内传导紊乱，极少数严重病例可出现急性左心衰竭。慢性反应通常出现在结束化疗后一年内，可导致左心功能障碍[9]。迟发性毒性反应可于化疗结束数年后发生，现有病例报道最长可达17年[10]。ATC 所致心脏毒副作用为不可逆损伤，具有进展性、出现剂量累计效应。SWAIN 等[11]发现，当化疗患者ATC累积量达到400 mg/m2时，心衰发生率约为5%，随着累积量逐步上升达700 mg/m2时，心衰的发生率也随之升高甚至达到48%。因此，对于心功能的早期监测极为重要[12]。

3 常规超声心动图评估右心室功能

3.1 二维超声心动图 二维超声心动图对右心室功能的评估主要依靠在心尖四腔心、右室流入道及右室流出道、胸骨旁左室长轴等切面对心室的二维结构进行动态观察以及对心腔内径的测量。美国超声心动图学会[13](American Society of Echocardiography，ASE)发布的成人右心室功能超声评估指南推荐的参考测值如下：心尖四腔心切面右房左右径(RA trans-diameter，RAT)上限44 mm；心尖四腔心切面右心房上下径(RA long-diameter，AL)上限53 mm；胸骨旁长轴(parasternal long-axis，PLAX)右室流出道(right ventricular outflow tract，RVOT)近端内径上限33 mm，胸骨旁短轴(parasternal short-axis，PSAX)RVOT 远端内径上限27 mm；心尖四腔心切面右心室左右径(基底段)上限42 mm；RV 侧壁厚度上限5 mm；右心房舒张末期面积(RV area，RVA)上限18 cm2。有研究报道在化疗前后右心室各内径差异不具有统计学意义[14]。在二维超声心动图心尖四腔心切面描记出心内膜边界，测量得到右心室舒张末期以及收缩末期面积，根据公式：(舒张末期面积-收缩末期面积)/舒张末期面积，可以获得右心室面积变化分数(fractional area change，FAC)，FAC反映右心室在长轴方向以及短轴方向的运动，反映其整体收缩功能。临床上将FAC＜35%作为提示右心功能受损指标。有研究发现FAC 与心脏磁共振成像测得的右心室射血分数具有良好的相关性[15]，IMADA 等[16]认为右室FAC 是评估右心室功能早期损害的敏感指标。有研究报道，将蒽环类药物化疗组与对照组比较，右室FAC差异不具有统计学意义[17]。并且右心室心内膜面分布有较多粗大肌小梁结构，致使心内膜边界描记困难，限制了右心室FAC在临床超声工作的广泛应用。射血分数作为心脏收缩功能评价的重要参数，同样可用于右心。二维超声心动图中RVEF的测量主要依靠Simpson法，描记心内膜边界测出右心室舒张末期容积及右心室收缩末期容积，计算得到RVEF。通常认为RVEF正常值在40%～76%范围内[18]。Simpson 法测量得到的RVEF 同样受右心室解剖结构影响，难以准确反映真实的右心室功能情况。

3.2 M 形超声心动图 M 形超声心动图对右心功能的评估主要依靠在心尖四腔心切面，取样容积置于右心室游离壁与三尖瓣环的交界处，得到三尖瓣环运动(tricuspid annular motion，TAM)曲线，测得三尖瓣瓣环收缩期位移(tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE)。TAM 曲线的测量应在患者屏气条件下进行，从而避开呼吸的影响[18]。TAPSE是临床上最常应用的评估右心室纵向收缩功能的简单有效指标。欧洲超声心动图协会(European society of echocardiography，ESE)及美国超声心动图(American society of echocardiography，ASE)协会推荐将TAPSE＞16 mm作为右心室收缩功能正常指标[19]，TAPSE＜8 提示右心功能受损严重。ESFAHANIM 等[20]对49 例乳腺癌患者研究发现，在使用蒽环类药物化疗6 个月以后，TAPSE显著下降。TANINDI等[21]研究后认为化疗后TAPSE 较之前下降，差异具有统计学意义。KARAYE等[22]研究表明，TAPSE与心脏磁共振测得的RVEF 具有良好相关性。但在实际操作中常因为TAPSE 受心室负荷和角度依赖性的影响而错误估算右心室功能，并且不能反映右室流出道和室间隔的功能情况。

3.3 多普勒超声成像 分为组织多普勒和脉冲多普勒，多普勒成像技术在右心室功能方面的应用主要通过测量右心室心肌做功指数(right ventricular myocardial performance in- dex，RVMPI)即右心室Tei指数以及右心室等容收缩期心肌加速度(isovolumic acceleration time，IVA)。Tei指数是评价右室收缩及舒张功能的可靠指标，测量过程操作简单、可重复性强、不受心脏负荷影响，广泛应用于临床。利用组织多普勒或脉冲多普勒测得右心室等容收缩期时间(IVCT)、等容舒张期时间(IVRT)以及射血时间(ET)，并通过公式Tei指数=(IVCT+IVRT)/ET计算得到。当右心室功能受损时，右室舒张末期压力升高，致使心肌舒张能力降低，IVCT 与IVRT 进行性延长，ET 缩短，最终导致Tei 指数测值增大。组织多普勒测得Tei 指数＞0.55以及脉冲多普勒测得Tei指数＞0.4提示右心室功能受损[23]。KAMATI 等[24]研究后提出右心Tei 指数与右心室造影所得到的RVEF 具有良好相关性。ISHII 等[25]认为Tei 指数是ATC 治疗时早期发现心肌受损的敏感性指标，KAYA 等[26]对20 例使用蒽环类药物化疗患者研究后发现右心室间隔侧Tei 指数在化疗前后的差异具有统计学意义。IVA 能反映右心室整体收缩功能，通过测量等容收缩期峰值速度(IVV)、达峰时间(AT)，计算其比值IVV/AT=IVA。通常认为IVA＞2.2 m/s2提示右心功能正常。但因其受年龄及心率影响大，角度依赖性高而很少作为临床常规右心功能测量指标

4 超声新技术评估右心室功能

4.1 二维斑点追踪成像(two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI) 二维斑点追踪成像是基于二维超声成像基础通过描记心内膜边界，动态追踪心内膜边界斑点运动及其在心动周期各个时刻所处的位置变化从而得到心肌应变、应变率等参数[27]，能够准确反映心肌的运动速度及变形程度，提示心肌发生形变的能力，可以更客观地评估右心室整体及局部的心肌功能。右心室的应变参数通过软件在心尖四腔心切面自动计算六个右心室节段平均值获得[28]。2D-STI是评估心室功能的新技术，不受心率、心脏整体运动及呼吸等因素的影响，具有快捷、无创、可重复性强和敏感性高等优点，已广泛应用于左心室功能的研究。近年来研究发现，2D-STI测得右室整体纵向应变与心脏磁共振评价右心室功能相关性较高，可独立预测右心室功能不全[29]。CHANG等[30]对35例乳腺癌化疗患者研究发现，在使用ATC 化疗两个疗程后，右心室心肌应变及应变率显著降低，提示右室心肌受损。SONG 等[31]通过对89 例使用ATC 化疗患者研究发现，在化疗四个周期后2D-STI 即检测出早期的右心室心肌损伤。相较传统二维超声心动图，2D-STI 对心肌受损的敏感性更高，但其受成像质量及声束衰减影响大[32]。

4.2 三维斑点追踪成像(three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI) 三维斑点追踪成像在2D-STI 基础上进一步发展。相较2D-STI 在二维平面的观察，3D-STI 将心脏作为三维立体结构，追踪心肌斑点在三维空间的运动，完成其空间立体定位，满足心肌斑点运动在时间和空间的同步性[33]，同时对心肌微小病变的识别和整体功能的判断更加精准[34-36]。SONG 等[31]研究发现，3D-STI 能早期发现乳腺癌患者使用ATC 化疗后出现的右心室功能亚临床改变。ISHIZU等[37]研究发现，3D-STI软件得到的右心室应变参数与心脏磁共振技术测出的RVEF 相关性较高。3D-STI的成像与分析对图像成像质量要求高，目前主要用于科研研究，较少在临床工作中使用。但其对心肌功能变化的灵敏度和特异性较好，有望在右心室功能亚临床变化的检测中发挥重要作用。

4.3 实时三维超声心动图(real-time three-dimensional echocardiography，RT-3DE) 实时三维超声心动图能全容积采集心脏的动态三维立体结构，不需要几何假设，根据心脏的实际解剖结构进行心室腔容积计算分析。RT-3DE 对右心室功能评价主要通过测量右心室收缩末期容积、右心室舒张末期容积以及右心室射血分数[38]。ZHENG等[39]研究认为RT-3DE对心脏容积计算与实际测值具有良好相关性。ZWAAN等[40]研究证实RT-3DE与心脏磁共振成像对右心室的功能评价具有良好的相关性，相较二维超声心动图对右心室容积及功能评估更为准确。研究证实，RT-3DE 能准确评估先天性心脏病、瓣膜病、心肌病、肺动脉高压及心力衰竭等疾病的右心室结构及功能[41-44]。目前将RT-3DE应用于乳腺癌患者化疗后心脏毒副作用研究的相关报道较少，有待进一步研究。

5 结语

乳腺癌化疗药物对于心脏的毒副作用已得到广泛重视，ATC对右心功能的损害也在逐步探究中。超声心动图作为心脏功能检测的基本手段之一，其对右心功能的研究飞速发展。从常规的二维超声到三维超声心动图，多种技术手段已逐渐成熟，例如二维斑点追踪及三维斑点追踪技术，能够在化疗早期检测出右心室心肌的亚临床功能改变。同时也有部分技术例如实时三维超声心动图，在化疗药物致心脏毒性的应用研究较少，有望得到进一步发展。