难治性特发性膜性肾病诊治进展

刘纹 综述 许勇芝 审校

广东医科大学附属医院肾脏疾病研究所，广东 湛江 524000

膜性肾病(membranous nephropathy，MN)是肾病综合征中最常见的病理类型之一[1]，其中约70%病因未明者被称为特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)。大多数患者表现为明显的肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)，但有20%的病例表现为非肾病蛋白尿和隐匿性病程[2]。此外，IMN 的预后差别较大，大约三分之一的患者可自发性缓解，三分之一保持肾功能稳定，三分之一表现为持续性NS[3]，在那些持续性NS的患者中，可能会有大约一半的患者10年内发展为因未期肾脏病(ESRD)[4]。日本一肾脏病进展研究小组表明难治性肾病综合征(refractory nephrotic syndrome，RNS)占原发性肾病综合征的10%～12%，其中在成人中最常见的是特发性膜性肾病[5]。而那些经过三个月的激素及免疫抑制剂治疗后仍无效的膜性肾病患者被称为难治性特发性膜性肾病(refractory idiopathic membranous nephropathy，RIMN)。目前国内外对于RIMN 仍在积极研究中，利妥昔单抗、多靶点以及中药治疗RIMN 是目前研究的热点，2019年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)肾小球肾炎临床实践指南[6]对膜性肾病根据危险分层来进行免疫治疗，但是如何早期识别出RIMN 进而制定个体化的治疗方案来改善预后，仍是临床中一大难题。

1 早期识别

1.1 临床表现

1.1.1 肾功能异常 起病时伴有肾功能下降的IMN患者多合并有高血压、贫血、高尿酸血症，并且多见于老年男性患者[7]，由于肾功能下降的患者往往PLA2R抗体滴度处于较高水平，蛋白尿较大量且趋于老龄化，因此对于这些患者治疗难度更高，起病时肾功能异常可能为RIMN的临床特征之一。

1.1.2 存在各种并发症 激素及免疫抑制剂应用于严重感染的患者可能会加重其感染。由于存在胃肠道黏膜淤血水肿，在给予严重低蛋白血症、高度水肿的患者口服激素治疗的情况下，吸收欠佳，进而影响疗效。由于肾病综合征患者多为高凝状态，如若给予不适当利尿治疗，会加重血栓及栓塞形成，可能会引起激素抵抗[8-10]。故各种并发症(如感染、血栓和栓塞的形成、低白蛋白血症、急性肾衰竭)可作为RIMN临床特征之一[11-12]。

1.2 病理特点 IMN 患者起病时出现肾功能异常以及合并有糖尿病等其他肾脏疾病的情况下，往往病理提示有更严重的肾小球硬化、肾小管萎缩以及肾间质纤维化表现[13]。国内外研究表明局灶节段性肾小球硬化、肾小管间质损伤是IMN患者肾功能恶性进展的重要因素，伴有FSGS 病变及肾小管间质损伤的患者缓解率及生存率均较低[14-15]。因此，赵文景医师认为RIMN 合并FSGS 或肾小管间质损伤可作为RIMN判定的特征之一[16]。

1.3 生物标志物

1.3.1 抗磷脂酶A2 受体(PLA2R)抗体 PLA2R是IMN 患者的主要抗原，而血清中的PLA2R 抗体与其结合形成免疫复合物损伤肾脏。很多研究表明PLA2R 抗体与IMN 的诊断、治疗及预后均有关[17-18]。诊断方面，2019年KDIGO指南表明[6]其可用于指导是否行肾穿刺活检术，结合临床表现，可能有些患者不需要进行肾穿刺活检术；治疗及预后方面，有研究表明血清PLA2R 抗体阳性的患者往往表现出较大量蛋白尿且更难获得病情缓解[19]。此外，PLA2R 抗体滴度水平与肾功能损害程度成正相关，抗体滴度较高的患者蛋白尿较大量且肾功能损害更严重[20-21]。而且2019年KDIGO 指南[6]根据抗体滴度水平对MN 患者进行风险分层，进而指导治疗。因此血清PLA2R抗体持续高滴度水平，可能是部分RIMN患者治疗无效的原因[22]。

1.3.2 IgG 由于IMN 患者的自身抗体多为IgG抗体，随着肾脏屏障的破坏，血中IgG 会随着尿液排出，而尿液中IgG水平则升高，因此，近期血、尿IgG水平在IMN 中成为研究热点之一。其中一项研究通过观察发现尿IgG4排泄率低的IMN患者疾病活动度较低，进而证明尿IgG4 水平可能作为一项无创指标，用于判断疾病活动度[23]。BAZZI等[24]表明尿IgG对IMN患者预后及治疗方面均有特异性。此外，李珺等[25]通过对照研究对比IgG4/IgG在不同病种以及不同进展程度的IMN患者中的比值结果，得出IgG4/IgG比值可能作为IMN患者病情评估的无创指标之一。吴昊等[26]通过比较IMN患者低中高危组中的血、尿IgG水平，得出高危组患者有较高的尿IgG 水平和较低的血清IgG 水平，进而表明血尿IgG可作为反映IMN轻重程度的生物标志物之一。此外，2019年KDIGO 指南[6]将尿IgG作为进展风险评估的指标之一。

1.3.3 低分子量蛋白尿 研究已证明尿NAG(N-乙酰基-β-氨基葡萄糖苷酶)、尿β2微球蛋白(β2-MG)等低分子量蛋白质可作为IMN 早期预后的生物标志物[27-30]。HOFSTRA 等[28]通过前瞻性研究发现在对IMN 患者肾功能进展预测方面，尿β2-MG 相较于尿NAG有着更高的特异度和灵敏度，其主要在近端肾小管上皮分解，可早期反映肾小管功能[31]。而合并有肾小管间质损伤的患者较难治[16]，进而可以及早识别积极治疗。此外，2019年KDIGO指南[6]将低分子量蛋白尿作为IMN 患者风险分级的指标之一，进而指导治疗。因此，IMN 患者起病时肾功能受损、病理提示合并有FSGS 及肾小管间质受损、具有高水平的血清PLA2R抗体、尿IgG以及大量低分子蛋白尿等特征的情况下，可能病情难治，应及早识别并给予积极治疗。

2 治疗原则

IMN 的治疗主要包括ACEI 或者ARB 类药物降压降尿蛋白、抗凝以及调脂等一般对症支持治疗、激素联合免疫抑制剂治疗、中药治疗以及并发症的防治。与一般的IMN 不同的是，由于具有上述临床、病理以及生物学特点，RIMN的治疗往往效果欠佳，进展迅速，因此需要及时识别并解决难治因素。对于激素及免疫抑制剂使用不规范所致者，应该严格按照激素起始足量、逐渐减量、维持用药的原则联合相应的免疫抑制剂进行规范且个体化治疗；对于存在急性肾衰竭的患者，应积极寻找原因，及时纠正可逆因素，进而逆转肾功能；对于激素吸收障碍所致病情难治者，可适度给予利尿剂及补充白蛋白来减轻胃肠道黏膜水肿，促进激素吸收。除了解决上述难治因素外，免疫抑制剂的调整、利妥昔单抗以及中药的使用需要临床医生正确选择。

3 药物选择

3.1 激素+他克莫司 作为钙调神经磷酸酶抑制剂的他克莫司(FK506)主要是通过抑制淋巴细胞的增殖、细胞因子的产生以及抗原提取T细胞的活化，进而起到强有力的免疫抑制作用[32]。其主要用于中高危组IMN患者，但用于激素联合其他免疫抑制剂治疗无效的RIMN仍有较好疗效。周爽[33]通过随机对照研究证明了RIMN患者使用激素联合他克莫司治疗方案比激素联合环磷酰胺方案疗效好且副作用更少。一项回顾性研究显示，相较于激素联合环磷酰胺治疗方案，激素联合他克莫司治疗方案具有更高的短期有效性和长期安全性[34]。黄俊等[22]通过前瞻性研究对比了RIMN患者维持原始免疫抑制治疗方案及更换为激素联合他克莫司方案后的疗效及安全性，表明激素联合他克莫司方案可通过降低抗磷脂酶A2受体抗体滴度水平，进而取得比其他免疫抑制剂较高的缓解率及安全性。近年来国内外的大量研究显示，在不同病理类型的RNS 中应用激素联合他克莫司疗效较好[35]。但其停药后会出现较高的复发率，仍是临床中需要解决的棘手问题之一[36]。此外，由于大部分研究存在样本量较小、随访时间短等问题，进而在不同研究中得出的复发率以及肾损害的发生率差别较大。总之，他克莫司对于RIMN长期治疗的优越性仍待进一步研究。

3.2 激素+环磷酰胺 临床中，激素联合环磷酰胺是RNS的经典治疗方案之一，其价格便宜，诱导缓解快速且缓解率高，而且是唯一被证明能预防终末期肾脏病及死亡的方案，但由于其细胞毒性，所以2019年KDIGO指南[6]推荐仅用于疾病进展风险较高的患者。

3.3 多靶点治疗 为了防止肾移植后的排斥反应，多种免疫抑制剂联合应用开辟了多靶点治疗的雏形。黎磊石等[37]通过分析多靶点治疗应用于难治性狼疮性肾炎取得较好疗效，且副作用少。LIU 等[38]将多靶点治疗应用于狼疮性肾炎也取得了良好疗效。此外，近期多项研究将多靶点治疗方案应用于RIMN 患者。BALLARIN 等[39]将他克莫司及霉酚酸酯联合激素应用于9 例RIMN 患者，获得较高临床缓解率。朱楠[40]通过回顾性分析72例RIMN患者接受激素联合他克莫司及霉酚酸酯多靶点治疗的疗效以及不良反应发生率，证明多靶点治疗应用于RIMN 患者疗效好且副作用较少。李莉[41]通过随机对照研究将激素联合他克莫司、霉酚酸酯应用于23 例RIMN 患者，将环磷酰胺应用于22 例对照组患者中；刘雪等[42]选择60 例RIMN患者为研究对象，均停用初始治疗方案，给予观察组患者糖皮质激素、CTX、MMF、TAC、雷公藤多靶点治疗，而对照组患者给予激素联合环磷酰胺治疗，均证明多靶点治疗应用于RIMN 患者短期内安全有效，但其长期疗效、复发率及预后的影响仍需进一步研究观察。因此，还需要大样本，多中心以及长期的研究来进一步证明多靶点治疗的优势，为临床提供依据。

3.4 生物制剂 利妥昔单抗(RTX)选择性地作用于B淋巴细胞表面抗原CD20，进而通过特异性抑制B淋巴细胞增殖，抑制免疫复合物形成。REMUZZI等[43]最早报道了RTX 在RIMN 中的应用，并取得较好疗效。之后BAGCHI 等[44]选取21 例经RTX 治疗的RIMN 患者作为研究对象，他们接受了两次RTX 注射(每次500 mg)，间隔7 d，缓解率为61.9%，表明低剂量RTX 治疗RIMN 安全有效。因此，RTX 可使那些对其他免疫抑制剂治疗无反应的IMN 患者以及肾功能受损患者获得缓解并稳定其肾功能[45]。此外，近年来多项试验将利妥昔单抗与其他治疗方案进行对比，逐渐突显了利妥昔单抗应用于IMN的优势。一项回顾性、观察性的队列研究将利妥昔单抗单药与激素联合环磷酰胺的经典方案对比，在随访40 个月后，两组完全缓解率无显著差异，而利妥昔单抗可能更安全[46]。最近一项MENTOR 研究通过随机对照来对比利妥昔单抗与环孢素，表明利妥昔单抗诱导蛋白尿缓解方面，在12 个月时不劣于环孢素，在24 个月时优于环孢素[47]。另外，由于高水平抗PLA2R 抗体的患者对RTX 反应较低，故RTX的最佳剂量和是否需要再治疗仍是一个有争议的问题。此外，虽然利妥昔单抗成本较高，但考虑到其较好的长期疗效、较低的复发率以及更好的肾功能保护作用，所以总体成本未必偏高，最近的一项将利妥昔单抗和经典意大利方案的成本效益对比的研究显示了相似的结果[48]。因此，2012年的KDIGO指南建议以激素联合细胞毒药物为基础的治疗方案或激素联合CNI 作为IMN 合并肾病综合征的患者的一线治疗方案可能不再适用。并且MENTOR 研究团队认为RTX应被纳入IMN的一线治疗中来[49]，故相比之下，RTX 或其他B细胞靶向治疗疗法似乎代表了IMN 治疗的现状和未来[50]。另外，有研究表明ofatumumab(OFA)作为新一代的抗cd20单克隆抗体，对于那些对RTX 有耐药性的患者来说是一种替代选择[51]。但目前还缺少对OFA的对照研究。

3.5 其他药物 在日本，咪唑立宾被更多用于难治性肾病综合征患者。研究表明，咪唑立宾和环磷酰胺在治疗IMN的有效性和安全性方面对比，差别不大，咪唑立宾可能减少蛋白尿更快，且不良反应更少[52]。SAITO 等[53]对激素抵抗型IMN 应用激素联合咪唑立宾治疗，一组给予口服咪唑立宾150 mg Qd，一组给予口服咪唑立宾50 mg Tid，治疗1年后，分别获得52.6%和38.9%的完全缓解率。此外，环孢素联合激素是难治性肾病综合征的又一进展，SAITO 等[54]通过观察两组CSA 不同给药方式(分别口服2～3[mg/(kg·d)]CsA和1.5[mg/(kg·d)]CsA)用于激素抵抗型IMN，结果表明餐前用药2～3 [mg/(kg·d)]CsA 会取得更好疗效。但需要注意的是，CsA的有效浓度和中毒浓度很接近，需要监测血药浓度，且其副作用明显，尤其是对肾功能的损害。

3.6 中医治疗 李茜[55]采用单中心、前瞻性临床观察研究，共纳入28 例观察对象，用“去菀陈莖”法即活血化瘀治肿、攻下逐水治标法来治疗24～48周，结果表明“去菀陈莖”法治疗RIMN临床疗效较好且不良反应少。赵文景等[21]认为对于RIMN患者初期以水肿为主要表现者，治疗当温补命门以复三焦气化，减轻水肿，其多使用大量生黄芪，少则30 g，重则100 g；中期以大量蛋白尿为主要表现者，治疗当通涩共施以消尿浊，降低蛋白尿，其多使用山萸肉、莲子、莲须、覆盆子、菟丝子之类；肾络闭阻，或因瘀血，或因湿浊，治疗当以通络为要，活血利湿贯穿全程，喜用当归芍药散；晚期应参考慢性肾衰竭的中医辨证治疗。张荣融等[56]认为对于RIMN 患者来说应以健脾为先，但治病应该治本，应因人而异来调节体质。崔海兰等[57]应用中医疏利分消法治疗RIMN，治疗12 个月时，总缓解率为71.88%(24/32)，仅有1例于治疗6个月后出现复发，未见明显不良反应，结果表明中医疏利分消法治疗RIMN 安全有效，并且可有效避免应用激素及免疫抑制剂带来的副作用。SHI等[58]通过回顾性分析15例激素抵抗型IMN患者，并给予健脾去湿方(JPQSF)治疗，1年后获得80%缓解率，表明JPQSF 可能是激素和免疫抑制剂耐药膜性肾病患者的一种替代治疗，而且有较好安全性。

4 结语

随着对RIMN认识的不断加深，可以根据其临床、病理以及生物标志物特征方面进行早期识别，进而及时给予规范治疗，而上述诸多的治疗方法中，有些在单独运用的情况下存在疗效局限或复发问题，所以如何综合评估进而更准确地选择针对靶点的药物，以提高临床疗效,值得进一步研究。目前研究中应用RTX治疗IMN 的缓解率高，已成为一种新的治疗方案选择，特别是那些经过激素和其他免疫抑制剂治疗后未缓解或者缓解后复发的RIMN患者。多靶点以及中医治疗也是RIMN 患者的研究热点，但多靶点治疗研究样本仍较小，需大样本RCT 研究来进行支持，而中医治疗由于可以减少激素的使用，进而减少其副作用以及撤减时的反跳现象，逐渐凸显出优势。此外，补体阻断似乎是治疗IMN的合理方法，目前正在探索在其他水平阻断补体系统的药物对MN患者的作用。所以，相信未来临床会研究出更多新型药物，探索出更多新方法来提高机体对药物的敏感性，增强疗效和降低其不良反应，进而为RIMN患者制定更加个体化治疗方案。