新型冠状病毒肺炎时期炎症性肠病的营养治疗策略

张亦超 综述 王卫星 审校

武汉大学人民医院普外科，湖北 武汉 430060

现在距离新冠肺炎开始已有8个月余，国内疫情逐步稳定，但国外疫情仍十分严峻。美国约翰斯·霍普金斯大学发布的实时统计数据显示，截至北京时间8月23日6时27分，全球累计死亡病例已超过80万例，累计确诊病例超2 311万例。部分地区疫情趋于稳定或缓解，部分地区却出现明显反弹，且研究显示，新冠肺炎感染人群前期以中老年伴慢性基础性疾病患者为主，而今呈现年轻化趋势。除典型的肺侵犯外，该病毒可攻击肠黏膜上皮细胞，引起肠道症状，进一步损害患者的营养状况[1-2]。而炎症性肠病(inflammatory bowel disease，ΙBD)是一种以肠道慢性炎症性改变为主要病理特征的免疫性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn's disease，CD)，临床表现多为腹泻、便血、营养不良等，如何改善并纠正ΙBD患者的营养不良状况一直是研究热点[3]。在新冠肺炎特殊时期，ΙBD患者自身的免疫及营养状况是否会增加SARS-CoV-2病毒感染风险，营养治疗及时机选择是否需要重新把握值得进一步思考。本文将结合已有研究，从新冠肺炎与ΙBD的相关性、特殊时期ΙBD营养状况评估、营养治疗方案及时机的选择等方面进行综述。

1 新冠肺炎与IBD

SARS-CoV-2与SARS-CoV结构类似相似，特别是在介导冠状病毒附着和进入靶细胞的刺突蛋白方面，因此SARS-CoV-2传染极为迅速。SARS-CoV-2病毒可通过N端S1亚基与血管紧张素转换酶2(angiotensinΙconverting enzyme 2，ACE2)结合，随后被宿主跨膜丝氨酸蛋白酶2(transmembrane serine protease 2，TMPRSS2)切割，暴露出诱导病毒与细胞融合的C端S2亚基[4-5]。而ACE2不仅在肺泡Ⅱ型细胞中高表达，在肝胆管细胞、心肌细胞、食管角质形成细胞、肾近端小管、膀胱尿路上皮细胞和胃肠上皮细胞中也有较高水平的表达，且在小肠中表达最高[6-7]。这在机制上解释了新冠肺炎感染者所出现的消化道症状，及50%以上的粪便检测阳性，同时证实了该病毒传播途途径除呼吸道外的粪口传播[8]。一项针对ΙBD的研究显示，ΙBD结肠组织中基础ACE2的表达较非ΙBD结肠组织上调，但炎性病变结肠组织中ACE2表达及活性均低于周围正常组织，仅限于结肠组织，而非回肠组织[9]。在另一项研究中也发现，UC患者结肠组织中ACE2与TMPRSS2的表达与正常组无显著差异，模型小鼠中炎症改变下调了肠上皮ACE2的表达[10]。两项研究由于样本选择及分组差异，结果存在一定争议，但共同点在于炎性改变可下调ACE2的表达，该改变与肾素-血管紧张素系统(andom-angiotensin system，RAS)调节相关。NOWAK等[11]在最新的一项研究中将UC与CD、回肠与结肠、炎性病变部位与非炎性病变部位进一步细化分组，明确了年龄、是否存在炎症、炎症的部位均会影响肠上皮细胞中ACE2及TMPRSS2的表达。ACE2在结肠组织中表达上调受炎症改变的影响对应了呼吸道上皮细胞中ACE2受细胞因子的影响。

虽然以上研究提示ΙBD患者较正常人群而言，存在更多感染SARS-CoV-2的危险因素，但是截止至2020年6月1日，PubMed公开数据中并没有发现证据表明COVΙD-19在ΙBD患者中发生的频率与死亡率高于一般人群[12]。原因可能如下：(1)ACE2存在两种功能不同的形式，ΙBD患者循环血中的可溶性ACE2上调，可竞争性拦截SARS-CoV-2并与之结合，由于其缺乏结构跨膜区，结合SARS-CoV-2后并不会将病毒锚定在质膜外，限制其感染性[13-16]；(2)大部分ΙBD患者使用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等来诱导缓解自身肠道炎症，可能同时抑制了COVΙD-19中细胞因子引起的炎症风暴[17]；(3)免疫抑制剂的使用并未增加COVΙD-19发生的风险，相反使用免疫抑制剂或其他生物制剂的患者对于自身状况更为关注，有更严格的保护措施(社会隔离或卫生措施)，在一定程度上降低了感染风险。

2 IBD的营养状况及评估

ΙBD患者的营养不良表现多样，以蛋白质能量不足为主要表型，可能同时伴/不伴维生素、矿物质和微量元素的缺乏。蛋白质能量不足又表现为体质量下降、生长受限、低蛋白血症和抵抗力下降等，在克罗恩病-回肠型患者中十分常见，60%～80%的住院患者会出现低蛋白血症[18]。研究证实营养不良及机体抵抗力下降直接增加了罹患COVΙD-19的风险，且低蛋白血症是重症COVΙD-19患者不良预后的危险因素之一[19]。维生素、矿物质和微量元素的缺乏在ΙBD活动期及非活动期均可出现，如铁、锌、铜、叶酸和维生素A、D、E、K等。其中维生素D的补充在CD患者中尤为关键，研究显示维生素D机及其受体可能具有某些免疫调节作用，且血清中高水平25(OH)D3可显著降低女性CD的患病风险[20-21]。

目前ΙBD患者营养不良风险筛查仍按照国内指南推荐营养风险筛查工具2002(NRS-2002)，以评分≥3分考虑有营养风险，需进行营养支持治疗[22]。营养状态的评定主要分为主观和客观两种方法，主观评定则推荐采用患者整体营养状况评估表(scored patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)；客观部份包括静态和动态两类测定指标。在新冠肺炎这一时期，不伴COVΙD-19的ΙBD患者仍可按照该标准评估自身营养状况，根据能耗状态补充营养；而伴COVΙD-19的ΙBD患者，特别是重症患者，由于机体炎症反应较重，内环境稳态失调，常规需进行第三级诊断，即综合评价，从能耗水平、应激程度、炎症反应、代谢状况四个维度对营养不良进行分析，从人体组成、体能、器官功能、心理状况、生活质量对营养不良的后果进行五层次调查[23]。另外需评价患者是否处于炎症活动期，活动期患者优先考虑使用肠内营养制剂缓解炎症，慎重使用免疫抑制剂。

3 新冠肺炎时期的营养治疗方案及时机

3.1 营养治疗原则 ΙBD缓解期的患者静息能量(resting energy expenditure，REE)消耗并无显著增加，因此可予以正常能量供应，蛋白质需要量为1.0 g/(kg·d)。但极度营养不良、重症UC或CD患者的REE有别于正常人：体温每升高1℃，CD患者的REE增加10%～15%，合并脓毒症时REE约增加20%，该类患者应实行个体化营养治疗[22，24]。ΙBD活动期增加的能量需求较缓解期约高出8%～10%，建议蛋白供应达1.2～1.5 g/(kg·d)[25]。若合并COVΙD-19，则要求更高的蛋白质供应，可予以1.2～2.0 g/(kg·d)，同时增加支链氨基酸的供给。非蛋白质热能/氮为100～150 Kcal：1 g。糖/脂比为(50%～60%)/(40%～50%)，同时可提高ω-3和ω-9脂肪酸的比例，以改善细胞因子风暴[26]。大量研究表明维生素C能够增强机体免疫功能、影响病毒的复制且具有强大的抗氧化能力，改善机体的氧化损伤[27-28]。新冠肺炎时期，静脉或口服高剂量维生素C已经被应用于COVΙD-19患者，在无明显副作用的同时可使重症患者平均住院时间缩短了7.8%，死亡率也有所下降[29-30]。因此，在维生素的补充方面，除提供ΙBD患者可能缺乏的维生素外，建议适当增加维生素C的补充。

3.2 营养治疗方式 对于营养不良的患者，在予以能量补充的同时需要兼顾多方面因素，如自主进食能力、胃肠道的吸收功能或有无胃肠道的相关症状、营养不良的程度等。ΙBD活动期患者常因肠道炎症引发的腹泻导致内环境紊乱，而伴COVΙD-19患者也会出现呕吐、腹泻等消化道症状，因此营养治疗方式需达到基础支持治疗、改善营养不良及诱导缓解炎症等目的。

3.2.1 肠内营养 肠内营养(EN)分为全肠内营养(TEN)和部分肠内营养(PEN)。对于ΙBD患者而言，EN除了能够纠正营养不良和促进生长发育外，更重要的是通过改变肠道菌群、减少促炎因子的分泌、降低肠道通透性、减轻内脏脂肪堆积诱导炎症的缓解及黏膜愈合，且TEN的诱导缓解率高于PEN[31-32]。欧洲指南推荐采用EEN(6～8周，无论是否使用免疫制剂)作为轻中度活动性CD初始治疗策略，8周的黏膜愈合率为33%，12周达47%，结合我院随访病历资料，为达到肠黏膜及吻合口愈合效果建议延长至12周[22-23]。新冠肺炎时期，由于皮质类固醇(尤其是泼尼松龙≥20 mg或同等剂量)、部分生物制剂(如TNF拮抗剂)与感染风险增加相关，因此同样仍优先推荐选择EN诱导缓解ΙBD活动期炎症[34-36]。为降低患者不耐受性及出入医院的频次，推荐疫情时期选择短肽制剂，耐受后，可选择口服乳清蛋白20 g/d，改善免疫恢复，COVΙD-19患者同样适用[37]。活动期患者减少或避免膳食纤维的摄入，预防肠腔狭窄导致的肠梗阻。

3.2.2 肠外营养 肠外营养(PN)主要是作为EN的补充形式，在EN不能满足＞60%的能量需求时才考虑联合使用。一般为ΙBD术后或重症COVΙD-19患者短期使用，以降低感染并发症和30 d死亡率，改善临床结局。PN推荐首选工业化多腔袋，在满足主要营养素需求的同时减少了液体量的输入[38]。

3.3 营养治疗时机 具有营养风险的ΙBD患者进行营养治疗前需把握合适的时机，同时应兼顾新冠肺炎感染的风险。对于CD活动期，无明显肠腔狭窄时立即予以TEN支持治疗，适量添加缓解药物过渡。国内指南提出药物起效后2～3周内可逐渐撤减EN并过渡至普通饮食[22]，本中心出于对新冠肺炎感染的担忧，建议TEN延长至6～8周再考虑逐步过渡至PEN，尽可能推迟普通正常饮食时间，以减少复发的风险。对于伴COVΙD-19的ΙBD患者，应立即判断肺炎的严重程度，进入重症监护病房48 h内启动的EN与48 h后启动的EN相比，具有显著改善临床预后的优势[39]。新冠肺炎时期应尽可能延缓择期手术，因此对于需行手术治疗的ΙBD患者，建议术前7～14 d予以TEN或PEN改善营养状况，加速康复，以缩短平均住院时间从而降低住院风险[40]。

4 小结

综上所述，支持治疗在诱导缓解ΙBD患者的症状、加速康复、改善预后等方面发挥重要作用。而在新冠肺炎时期，ΙBD患者存在更高的营养不良风险，临床医生在把控感染风险的同时，应把握营养治疗策略，根据个体化差异适度调整方案，此举将对ΙBD患者大有裨益。