增殖性糖尿病视网膜病变玻璃体切除术后发生新生血管性青光眼的影响因素

刘 慧(综述)，刘丹岩(审校)

(河北医科大学第二医院眼科，河北 石家庄 050000)

增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)是糖尿病患者主要致盲原因之一，在其自然病程中，很容易出现新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)。NVG的临床特点在于虹膜和房角形成新生血管，纤维血管膜最终阻塞小梁网并收缩，导致渐进地房角关闭，从而引起眼压升高和剧烈疼痛。很多PDR患者采用玻璃体切除术(pars plana vitrectomy，PPV)治疗后，仍会继发NVG，这不仅使后续临床治疗更为复杂，而且还会导致致盲率增高，给患者带来极大痛苦和负担。因此，本文就PDR患者PPV后继发NVG的影响因素作一综述。

1 人口统计学因素

Goto等[1]对512例PDR眼行PPV治疗后进行回顾性研究，通过Cox比例风险模型发现，与女性相比，男性PDR患者术后发生NVG的风险更高。早在20世纪90年代就已经发现这种性别差异，但并未深入探究，随着研究不断进展，学者们逐渐发现了这一流行病学差异。分析原因可能是：男性吸烟、饮酒频率显著高于女性，烟碱、尼古丁及酒精中的有害醇类(如甲醇)会引起血管壁增厚并收缩，导致视网膜血管阻塞，眼底缺血缺氧状态加重，眼内血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平升高。

年龄较小是PDR患者PPV后发生NVG的显著危险因素[2]。Huang等[3]从临床特点和术后疗效两方面，对比研究18～40岁和40岁以上PDR患者发现，年龄较小的PDR患者，视网膜缺血更加严重且进展迅速，这就导致发生NVG的风险较高及抗青光眼手术成功率低。

2 系统性因素

2.1脂代谢异常 脂代谢异常主要包括胆固醇和三酰甘油代谢异常。总胆固醇增加与血管内高凝状态和PDR进展相关，其代谢异常可导致动脉粥样硬化[4]。沙亚飞等[5]在单因素检验中发现高血脂症与NVG发生呈相关性，推测脂代谢异常一方面加重血管内皮细胞损伤和灶状脱落；另一方面，高血脂改变红细胞膜脂质构成，引起红细胞变形能力异常，使其携氧能力降低，加重视网膜缺氧状态。

2.2颈动脉狭窄 眼动脉是颈内动脉的第一个分支。颈动脉粥样硬化是术后继发NVG的危险因素，且随着颈动脉粥样硬化程度的增加，NVG发生率升高；同时发现继发NVG的患者，眼动脉及视网膜中央动脉的收缩期峰值血流速度明显下降，这进一步证实了颈动脉狭窄影响眼部血液供应[6]。张鹏等[7]研究表明，同侧颈动脉狭窄程度每升高25.0%，术后继发NVG的危险性增加5.048倍。

2.3纤维蛋白原 糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)患者具有较高浓度的纤维蛋白原水平，且二者呈正相关[8]。纤维蛋白原升高表明血液处于高凝状态，易于产生血栓，影响眼部血供，与术后发生NVG具有相关性。

2.4糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c) HbA1c是血中葡萄糖与红细胞血红蛋白相结合的产物，反映过去2～3个月的平均血糖水平。HbA1c水平升高是PDR患者PPV后发生NVG的重要预测指标[9]。关于糖尿病患者DR进展的前瞻性研究发现[10]，基线HbA1c水平是DR进展的唯一独立危险因素，基线HbA1c水平越高，DR进展的可能性越大；同时，Logistic回归分析HbA1c小于5.2%、5.2%～6.4%、大于6.4%的患者5年DR进展，结果显示，基线HbA1c水平在5.2%～6.4%之间，DR病程进展速率最快[11]。但是也有研究指出，HbA1c与术后发生NVG呈负相关。该研究NVG组HbA1c平均值为7.3%，而非NVG组HbA1c平均值为7.7%，分析原因可能由于NVG组使用胰岛素较多，因此HbA1c平均水平低。此外，即使HbA1c降至7%，血糖昼夜波动大会加剧血管内皮氧化反应，产生大量炎症细胞因子，引起内皮细胞和微血管损伤，导致视网膜缺血缺氧加重[12]。

2.5血糖 众所周知，血糖控制不良与DR发展密切相关，控制血糖仍然是延缓DR进展的基础。Sakamoto等[11]对254例PDR眼术后进行回顾性、对比性研究发现，血糖升高是PPV后继发NVG的危险因素。其机制是手术造成的医源性损伤及术后缺血-再灌注损伤引起眼内炎症反应，若合并血糖升高引起的微循环障碍，最终会导致大量VEGF释放。

3 眼部因素

3.1虹膜/房角新生血管、基础眼压 大量研究证实，术前存在虹膜/房角新生血管、基础眼压高、对侧眼NVG是PDR患者PPV后发生NVG的危险因素。术前存在虹膜、房角新生血管的患者，手术损伤及术后炎症反应会加剧房角新生血管化，从而导致眼压升高，最终继发NVG；研究同时显示，即使基础眼压低于21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，术前存在新生血管者眼压仍高于无新生血管者。因此，推测某些PDR患者术前存在裂隙灯显微镜未观察到的潜在新生血管[1,9,11]。

3.2合并其他眼部疾病

3.2.1视网膜脱离 脱离的视网膜失去脉络膜血氧供应，更容易缺血缺氧并产生大量VEGF，导致虹膜、房角新生血管形成。早在20世纪90年代就已发现合并有视网膜脱离的PDR患者，术后更容易继发NVG。随着研究的不断深入，学者进一步证实，视网膜脱离是PDR术后发生NVG的显著危险因素。Fisher确切概率法检验表明，PDRⅥ期相对其他期PDR术后发生NVG的危险性显著增高[13]。同时，多因素Logistic回归分析结果显示，术后发生视网膜脱离是PPV后发生NVG的独立危险因素。由此可见，提高视网膜复位率是手术成功和视功能预后良好的保证。

3.2.2视网膜静脉阻塞 糖尿病与视网膜静脉阻塞密切相关[14]，特别是视网膜中央静脉阻塞。目前，PDR合并视网膜静脉阻塞的研究较少，相应的流行病学研究也较少，但Liang等[9]观察238例PDR患者术后2年内预后情况发现，合并视网膜静脉阻塞是PPV后发生NVG的危险因素。此外，血管呈白线状改变是严重PDR临床表现之一。

3.3抗VEGF治疗 VEGF破坏PDR患者血-视网膜屏障，是眼内新生血管形成的重要刺激因子，参与虹膜、房角新生血管的生成[15]。视网膜缺血缺氧会引起VEGF水平升高，在NVG患者房水中，VEGF浓度是正常人的40～100倍。因此，抗VEGF治疗尤为重要。抗VEGF治疗具有抑制新生血管形成、促进已生成的新生血管消退、减少玻璃体积血及术中出血的作用，这有助于手术视野清晰并缩短手术时间，有效避免医源性视网膜裂孔，为提高视网膜解剖复位和改善视功能创造条件[16]。PPV术前使用抗VEGF药物安全有效，并且抗VEGF药物能显著降低NVG的发生率。目前，抗VEGF药物种类繁多，包括雷珠单抗、贝伐单抗、康柏西普、阿柏西普等[17]。

但是，Kwon等[18]研究指出，术前玻璃体腔贝伐单抗注射治疗是PPV后发生NVG的危险因素。其原因可能是：①抗VEGF药物不仅可以使新生血管消退，同时也可以引起机化膜收缩。临床研究表明，玻璃体腔注射治疗后可在短时间内发生牵拉性视网膜脱离，加重视网膜缺血缺氧从而使病情更复杂；②玻璃体腔贝伐单抗可增加眼内纤维化水平从而导致周边虹膜前粘连[19]。van Geest等[20]发现，玻璃体腔贝伐单抗治疗后，在VEGF水平降低的同时，结缔组织生长因子水平开始升高，并且结缔组织生长因子/VEGF比值是眼内纤维化的重要预测指标；③玻璃体腔贝伐单抗可能加重糖尿病性视网膜的缺血性损伤。

基于上述原因，术前抗VEGF治疗应谨慎使用。一般而言，该治疗不适合用于合并视网膜脱离、心肌梗死和脑血管病史的患者[2]。其次，Hattori等[21]研究了贝伐单抗作为PDR患者PPV前辅助治疗时，低于常规药物剂量对眼内VEGF水平和术中出血的影响。研究发现，与标准药物剂量1.25 mg相比，0.16 mg的剂量不仅在减少术中出血的效果上差异无统计学意义，而且可以有效降低并发症的发生；即使进一步减少药物剂量(低于0.16 mg)，在降低眼内VEGF水平和减少术中出血方面与标准剂量相比仍然差异无统计学意义，但目前尚未进行这一研究，需要进一步临床实验加以验证。最后，根据患者眼部情况，选择合理的治疗时机至关重要。

3.4术中联合方式

3.4.1全视网膜光凝 研究表明，全视网膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)是PDR的主要治疗手段，且有效控制PDR的进展[22]。张鹏等[7]研究结果显示，术后视网膜无灌注区残留是发生NVG的危险因素，且残留者进展为NVG的概率是无残留者的4.274倍。PRP可消除无灌注区，减少VEGF释放，因此术中行PRP时应避免遗漏。多因素Logistic回归分析[2]发现，未联合PRP是PPV后继发NVG的危险因素。PRP旨在通过破坏缺血的视网膜及诱导氧供从脉络膜向视网膜扩散而减轻视网膜的缺氧状态，从而下调VEGF，抑制新生血管的形成[23]。PRP也存在不可避免的不良反应，如周边视功能和夜视功能减退[24]。

3.4.2白内障手术 晶状体本身具有抑制新生血管形成的作用，完整的后囊膜对其至关重要，若囊膜缺损则会导致眼内屏障破坏，促使VEGF及炎症因子随房水循环到达眼前段，引起虹膜、房角新生血管，从而继发NVG。沙亚飞等[5]回顾性研究237例因PDR行PPV治疗的临床资料，多因素Logistic回归分析结果显示，合并有后囊缺损的PDR患者术后发生NVG的概率增加45.752倍。

早期由于手术方式及手术设备的局限性，手术时间长、创伤大、炎症反应重，所以术后NVG发生率较高；而现代超声乳化白内障摘除术，具有手术时间短、创伤小、切口闭合良好等优点，且随着手术技术不断提高，后囊膜基本上能够完整保留，因此，NVG发生率显著降低。联合手术术后NVG发生率明显下降的原因可能是摘除混浊晶状体有助于确保手术视野清晰，从而玻璃体切除及PRP充分，这很大程度上有效避免二次手术的发生，继而降低NVG发生率。同时，即使晶状体混浊程度较轻，未达到手术适应证，大部分PDR患者行PPV时也会联合白内障手术。这是因为有晶体眼PPV后发生白内障很常见，发生率在17%～80%之间，若二期行白内障手术，缺少玻璃体支撑的后囊膜易破裂，不仅增加手术难度，术后NVG发生率还会明显升高。

3.4.3眼内填充物 常用的眼内填充物包括硅油、气体和灌注液。眼内填充物的选择主要取决于视网膜活动度、视网膜脱离范围、是否合并视网膜水肿、是否出现视网膜裂孔及裂孔封闭程度等。

PPV联合硅油填充术后发生NVG的概率下降0.158倍[5]。分析原因：一是硅油具有止血作用，因而PPV后复发性玻璃体积血发生率低；二是硅油具有屏障作用，可以阻挡VEGF和炎症因子进入前房；三是硅油与其他填充物相比，在眼内保留时间较长，有利于达到理想的解剖复位。但是，有研究[25]认为，无视网膜裂孔的PDR患者，术中无需填充硅油。其原因是：硅油填充本身不能阻止缺血缺氧的视网膜继续产生VEGF，虽然硅油具有阻挡VEGF进入眼前节的屏障作用，但是临床治疗中一般3～6个月取出硅油，屏障功能一旦消失，仍可发生NVG。因此，在预防并发症方面，反而不如无硅油填充眼术后联合抗VEGF可以更加有效防止形成新生血管。气体填充一般采用C3F8和无菌空气。国内学者研究了PDR术中玻璃体腔硅油填充或C3F8填充对手术疗效的影响，二元Logistic回归分析发现，与硅油填充相比，C3F8填充术后继发NVG概率高[26]。

3.5术后玻璃体积血 PPV前存在纤维血管膜增殖、视盘或视网膜新生血管易引起术后玻璃体积血。临床研究[2,13]显示，术后玻璃体积血是继发NVG的危险因素。因为术后玻璃体的再出血会加重视网膜缺血缺氧，引起大量VEGF释放，导致虹膜、房角形成新生血管，最终继发NVG。此外，玻璃体积血后红细胞内容物发生渗漏，由于红细胞膜具有强大的变形性和可塑性，其膜重新封闭，形成血影细胞。血影细胞僵硬且不易变形，不能通过小梁网，阻碍房水外流，进一步引起眼压升高。因此，术中充分切除玻璃体、术后按需及时补充视网膜光凝对防止VH的发生至关重要。

4 小 结

综上所述，PPV后继发NVG受多种因素影响。术前对PDR患者行相关详细检查，有助于了解术眼情况并预测术后发生NVG的可能，以便制定合理的治疗方案，降低NVG发生率，改善患者预后。