最新药物涂层球囊专家共识解读

刘德敏，马雅楠，谷国强

(河北医科大学第二医院心内科，河北 石家庄 050000)

研究已发现，支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)在使用金属裸支架(bare metal stent，BMS)进行介入治疗后发生率较高，而在远期靶病变血运重建方面BMS也并不理想[1]。21世纪初，面对BMS的上述缺点，药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)的问世极大地弥补了BMS的不足[1]。然而，DES在临床应用过程中仍然存在局限性，如药物递送效率低，延迟的内皮化和晚期的支架内血栓形成等[2-3]。虽然在第二代DES中，上述问题有所改善，但在小血管疾病、支架内在狭窄和分叉病变中，其应用仍然受到明显限制[4]。在应用药物涂层球囊(drug coated balloon,DCB)时，脂溶性药物可经DCB被迅速输送到血管壁，从而达到“介入无植入”的临床效果。借此，DCB在冠状动脉介入治疗中的地位和重要性也日益提升。目前来看，在治疗支架内再狭窄以及小血管病变领域，DCB已成为首选治疗方案[5]。对早期临床应用结果的分析显示，一方面，DCB在抑制血管内皮增生方面效果显著，从而有效地降低了再狭窄的发生；另一方面，DCB的使用过程中可达到体内不留金属残余物的目的。2020年6月，国际DCB专家委员会最新达成的《药物涂层球囊治疗冠心病最新专家共识》(简称共识[5])发布于《美国心脏病学会杂志：心血管介入》(JACC:Cardiovascular Interventions)，对既往建议进行了更新。本文将在解读共识的基础上，着重介绍冠状动脉原位Denovo病变治疗中DCB使用的相关临床经验，以期为临床上对DCB的使用进行决策和制定相关术式时提供参考，最终提高冠状动脉介入治疗的成功率，减少相关并发症的产生。

1 DCB在冠状动脉原位(Denovo)病变中的应用

1.1大血管病变 目前来看，在治疗冠状动脉大血管病变方面，DCB的临床研究数据仍较为有限。最近的一项回顾性分析研究表明，DCB血管成形术用于治疗大血管(直径≥2.8 mm)病变与小血管病变同样安全有效，即单纯DCB治疗的策略在大血管病变的干预中也是可行的[6]。已有多项研究表明，通过比较支架内晚期管腔丢失以及靶病变的血运重建率，“DCB only”策略在治疗大血管病变的有效性和安全性方面已可媲美DES[7-8]。而与新一代DES相比，DCB治疗具有相似的靶病变再狭窄风险，其血栓形成的风险也更低[9]。因此，在无支架治疗方案中，DCB则有望在冠状动脉大血管病变介入治疗中发挥重要作用。

1.2分叉病变 冠状动脉分叉病变被认为是支架失败的高危因素[10]，对心脏介入病学专家也是一个极大的挑战。研究表明，分叉处植入两枚或更多的支架往往与ISR和血栓形成风险增加有关[11]。对于大多数的分叉病变，最新的欧洲心脏病学会指南推荐首选主支(main branch,MB)支架和临时边支(side branch,SB)支架[12]。共识指出治疗分叉病变的DCB策略有2种：①DCB应用于SB及DES应用于MB；②DCB同时应用于MB和SB。最近的前瞻性试验表明，在中、大管径(直径介于2～4 mm)MB血管中使用DCB时，DCB疗效不如DES。而单纯DCB介入治疗新生SB分叉病变的再狭窄率较低，即使治疗过程出现遗留的夹层，在几个月后大多愈合，并未影响手术远期预后[13]。以上数据表明DCB在治疗SB分叉病变时具有较高的安全性和有效性[14-15]。最近，POT-side及DCB-POT作为新技术治疗真分叉病变被证明是有效的[16]，主要优势体现在可以在不损伤分叉的几何形状的情况下减少边支再狭窄，并且易于必要时进行临时支架植入。

据目前已有研究来看，ISR接受DCB治疗的临床证据较多。而且，目前已有充分的临床证据表明，小血管病变、分叉病变在冠状动脉原位Denovo病变中有重要作用。虽然DCB作为治疗分叉病变的最佳策略和作用尚未完全确定，但DCB治疗分叉病变(尤其是SB病变)已显现出良好的影像效果和临床疗效，因此对于其临床应用价值，更多的随机试验的数据仍被有待提供。

2 DCB的应用技巧推荐流程

2.1DCB的选择 从现阶段情况来看，以其所应用的药物不同性质作为其分类标准，可将现有的DCB产品大致划分为紫杉醇(paclitaxel)DCB、西罗莫司(sirolimus)DCB和佐他莫司(zotarolimus)DCB。虽然国外的DCB产品种类繁多，国内对DCB的使用仅限于紫杉醇DCB一种。而根据Katsanos等[17]的Meta分析显示，紫杉醇组2年内全因死亡率显著高于对照组(死亡风险为7.2%vs.3.8%)，5年内的全因死亡率则进一步增加，因此关于紫杉醇长期安全性的争议已经引起了专家们对其安全性的广泛讨论。共识指出，DCB的治疗效果在很大程度上依赖于药物、赋形剂和包衣过程之间的相互作用。这些因素之间的相互作用会影响DCB治疗后的药代动力学、转运效率、组织滞留和随后的临床结果。紫杉醇因其良好的组织摄取和在血管壁的长期滞留，在目前仍被视为DCB的首选药物。尽管西罗莫司被认为是“更安全的”，但由于其脂溶性较差，导致靶部位的组织吸收较慢。不仅如此，在没有保护层的情况下，西罗莫司可以迅速扩散到毛细血管床和周围组织，影响其疗效。

2.2病变部位的准备 根据德国心肺和血液研究所(National Heart,Lung,and Blood Institute，NHLBI)的分类，A型和B型夹层的发病率和病死率没有增加。然而，C～F型夹层会导致单独球囊血管成形术后短期和长期并发症的显著增加[18]。病变准备的主要目标是避免C～F型夹层，并促进药物的输送。利用半顺应球囊的传统血管成形术是最简单的病变准备，在使用时要求球囊与血管的比值为0.8～1.0，充气压力高于命名压力。而非顺应性高压球囊、切割球囊，或者旋磨术则适用于更复杂的病变中。此外，血管内成像，如血管内超声(intravascular ultrasound,IVUS)、光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)或冠状动脉血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)也可用于更复杂的病变中[19]。

在治疗冠状动脉病变的过程中，使用DCB治疗最重要的做到精准释放。共识中指出,在合并钙化病变、扭曲病变以及血管远端病变等情况下，要力求做到精准到达预扩张位置，而在必要的情况下如果对增强支撑力有要求，也可以选择双导丝或延长导丝。此外，若因遭遇扭曲、钙化或成角的情况导致DCB不能一次到位，并不建议重复多次使用同一球囊。在预处理病变时，建议首选半顺应性球囊，而对于扩张效果不理想的情况，也可使用非顺应性球囊，而对于切割球囊、棘突球囊，可根据病变的特点和性质进行酌情选择。对于程度较重且长度较长的钙化病变、旋磨等技术也不失为一种选择。

2.3腔内影像对DCB植入过程的指导 共识表示，相比于传统造影来说，腔内影像的优势更为突出。在辅助DCB的“介入无植入”方面，腔内影像在以下几个方面发挥作用：①明确病变的性质、范围、长度；②选择预处理的策略，指导术者选择普通球囊或切割球囊，为术者对旋磨、激光等手段的选择提供参考；无法通过造影对预处理后是否适用DCB的情况进行评估的可通过腔内影像评估；③对使用DCB治疗后出现的夹层进行评估以确定是否需要处理。目前主流观点认为，在识别血管病变风险的敏感性方面，腔内影像显著高于传统冠状动脉造影。目前来看，尽管国际上大样本的临床RCT研究相对不足，但根据小样本的观察性，研究腔内影像学对指导DCB治疗仍具有一定的临床意义。

2.4FFR引导下的血管成形术 对于血管功能的评估，新的共识指出FFR更加适合，对于最佳FFR临界值，既往研究建议选择0.85，甚至0.75[20]。鉴于理想FFR阈值仍未有定论，本共识采取了折中的方案，即FFR为0.80作为临界值[5,21-22]。

3 不同临床状态下的DCB使用推荐及术后药物方案

3.1糖尿病 研究发现，患有糖尿病的患者占到了接受冠状动脉血管重建术患者的25%。该类患者小血管病变多见，使介入手术难度较大，ISR及不良心血管事件发生率较高，预后往往不佳[23-25]。由于DCB释放药物更均匀，避免了DES由于裂缝和涂层不均匀分布从而引起的血小板聚集、炎症和ISR等现象[26]。因此，在这些类型的病变中，DCB可能是DES的替代治疗。对于合并2型糖尿病的老年患者来说，其小血管病变程度重、进展快。鉴于此，在该群体中，DCB的疗效优势得到放大。一项大型多中心随机对照试验证实[27]，DCB在1年后的联合临床终点方面与第二代DES相比并不逊色。甚至，BASKET-SMALL 2的长期临床试验结果也表明，在最初干预后2～5年，DCB可以显示出比永久植入支架更长期的益处[28]。对于病变小(直径<2.5 mm)而长(长度>20.0 mm)的病变，称之为弥漫性病变。Basavarajaiah等[29]的研究进一步证实，对于弥漫性病变患者，BCD有更好的疗效。然而，在以上研究中，其比较对象多以BMS为辅助，或以普通球囊扩张为主，其研究结果仍需更多临床研究数据和亚组分析证据的支持。

3.2高出血风险患者 尽管DES治疗后再狭窄率已降至每年不到5%，但介入治疗后1～3次出血仍然是高出血风险患者面临的一个重要临床问题。对于具备以下特殊情况的患者，如既往有大量出血史、合并多发性血液病、胃溃疡、严重的肾功能衰竭、正在使用口服抗凝药物或近期有外科手术史、心房颤动、近期行人工心脏瓣膜置换术等[30]，均属于高出血风险行列，上述患者PCI术后第1年出现出血并发症的概率为25%～40%[31]。研究表明，PCI术后出血可造成1年病死率增加7倍[32]。为降低术后出血并发症的发生，应缩短双联抗血小板药物治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)的时程。

目前来看，虽然使用DES可缩短PCI术后DAPT的治疗持续时间，但与支架植入术相比，仅使用DCB的PCI术后急性血管血栓风险更低，仅为0.2%。DEBUT试验进一步证实，在高危出血患者中，相比DES而言，DCB的使用更为合适。共识中指出，原发病变中仅使用DCB治疗的患者DAPT持续时间为4周[32-33]，并未增加事件发生率。但在使用DCB 4周内仍需坚持双重抗血小板的治疗。

3.3急性冠状动脉综合征 DCB在STEMI患者中良好的治疗效果已在REVELATION最新的研究结果中得到证实[34]。结果显示，在STEMI的情况下，DCB策略在9个月评估的FFR及临床疗效方面不逊于DES，甚至在维持冠状动脉血管运动反应以及维持血管几何形状方面，DCB与DES相比是存在优势的。此外，单纯使用DCB在STEMI患者中的疗效也在Ho等[35]的研究中得到肯定。共识中强调，是否应用DCB的要根据病变预处理后的冠状动脉情况决定，目前应用最广泛的标准是冠状动脉残余狭窄<30%，无C级以上严重夹层存在，TIMI血流3级[36]。倘若对急性心肌梗死相关病变进行预处理后可达到上述标准，DCB治疗至少可替代支架植入而成为一种治疗选择。Vos等[34]研究指出，当患者处于年轻且非钙化病变、合并糖尿病和(或)由于非典型斑块破裂导致STEMI的情况下，DCB尤为适用。

共识中还指出，DCB的使用对于有明确血栓征象的患者来说并非首选。此外，DCB在患者合并罪犯病变的情况下，疗效也并不尽如人意，如合并巨大斑块，或者是斑块存在严重钙化等。目前来看，和DCB相比，DES仍是STEMI患者的主要治疗手段，而使用DCB进行治疗仍需注意患者及病变的可适性。

4 展 望

目前可用的大多数DCB涂层均为紫杉醇，而到目前为止还没有发现紫杉醇的真正替代品。研究发现，以雷帕霉素类(如佐他莫司和西罗莫司)为药物涂层的DCB结合纳米技术可延长DCB的疗效维持时间，而研发耐久性更佳的药物涂层技术也是未来DCB发展的重点。在治疗效果方面，DCB同样依赖于生理学和腔内影像的辅助。目前来看，在冠状动脉Denovo病变方面，DCB治疗的应用研究相对较少。而注册和观察性研究是DCB治疗研究的主要领域。由于研究样本数量较少，随访时间较短等原因，在完全取代DES而成为主流手段方面，DCB仍需要更深入的临床试验数据支持。然而，作为介入治疗手段的新选择，与传统介入治疗手段相比，DCB在许多人群中具有改善预后的潜力。相信随着研究的不断深入，循证医学证据的增多，DCB在临床治疗中的地位将有大幅提升。