MR影像组学在乳腺癌新辅助化疗中的应用进展

刘坦，盛骁龙，高宇，张丽娜，刘爱连

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)现已成为局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer，LABC)的标准治疗方案，NAC 配合手术是提高进展期乳腺癌生存率的有效方案[1]。2019 年版中国乳腺癌新辅助治疗专家共识中已指出，MRI 是NAC 前后优选的评估方式，对于需降期保乳的患者，99%的专家认为应常规推荐MRI 检查[1]。在乳腺癌影像评估方面，已发现MRI 比乳腺X 线检查、超声检查或临床检查更准确，然而，MRI 可能高估和低估残留病灶，其准确性也与肿瘤的形态学、组织学、萎缩模式和分子亚型密切相关，新兴的MRI 技术主要包括扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、体素不相干运动成像(introvoxel incoherent motion imaging，IVIM)和波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)等，反映了扩散、新陈代谢和缺氧等功能信息，用以无创、定量观察肿瘤整体形态，监测肿瘤的发展过程和治疗反应。近年来快速发展的影像组学基于常规影像学诊断的基础，从医学影像中提取高通量特征量化肿瘤信息，反映人体组织、细胞和基因水平的变化，已应用于乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌等多种实体肿瘤的研究领域，在肿瘤表型分型、治疗方案选择和预后评估等方面表现出显著优势[2-3]，现将MR 影像组学在乳腺癌NAC 中的应用进展综述如下。

1 影像组学的概述

基于肿瘤异质性原理，2010年Gillies等[4]首次提出影像组学的概念，2012年Lambin等[5]对其进行了完善，即定义为从医学影像中获取高通量特征，采用特定的模型将提取的数据转化为高维数据集，并提出将肿瘤的影像学特征和临床病理等特征联系起来，提取的定量数据反映了肿瘤在基因和分子水平上发生的变化，以此来推断蛋白质基因组和分子表型信息，通过无创手段来反映肿瘤内和肿瘤间的异质性，从而得到分子水平上的预测和诊断，并辅助临床决策。

影像组学分析流程主要有五大部分，包括影像数据的获取、图像的分割与重建、特征的提取和筛选、临床模型的建立和数据信息的解析五大部分。影像组学特征受图像的采集台(如成像设备)、参数(如层厚、重建方式)等影响较大，其研究结果需经多中心进行大样本验证，因此影像组学对数据的标准化、算法的可重复性和可靠性都有很高要求，分析流程中每一部分都极具挑战[6]。纹理分析(texture analysis，TA)等计算机辅助诊断系统被开发来辅助病变检测和分类。纹理分析提供了一种计算纹理特征数学值的方法，可以检测到乳腺MR 图像中不能用肉眼评估的像素灰度变化，进而计算图像像素之间灰度相关性，从而能够评估图像中像素的空间位置和信号强度特征，在临床中可用于检测观察组织的潜在结构[7]。已有研究表明纹理分析有助于提高乳腺MRI 诊断特异性[8]。图像纹理可以通过共生矩阵来量化，共生矩阵是图像的二阶直方图，它涉及像素组或像素对，与直接使用灰度共生矩阵进行纹理分析不同，共生矩阵可以转换为纹理的标量度量，从而可以用来度量图像和区域的纹理。

2 MR影像组学在乳腺疾病应用的生物学基础

乳腺癌的肿瘤异质性主要是指肿瘤细胞群体的特征，包括分子亚型、组织形态学特征、特异的转移模式和对不同的治疗产生不同的反应等。其中乳腺癌分子分型是以雌激素受体(estrogen receptor，ER)状态、孕激素受体(progesterone receptor，PR)状态、人表皮生长因子受体-2 (human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)、增殖细胞核抗原Ki-67 为主要分类依据，分为Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型及三阴型，由于肿瘤异质性比较复杂，因此不同分子分型乳腺癌在临床上的表现、对治疗的反应及预后方面均有不同[6]。研究表明，乳腺癌NAC 后平均病理完全缓解(pathological complete response，pCR)率为19%，而不同亚型乳腺癌的pCR从0.3%到50.3%不等。影像组学通过提取并分析不同成像中肿瘤的灰度直方图特征、形态特征等肉眼无法识别的特征以量化肿瘤异质性，克服了传统医学影像依赖医师主观判断的不足，可提供相对客观的纹理、强度、形状等定量化信息，从而定量乳腺癌肿瘤的异质性。

3 MR影像组学在乳腺癌NAC的临床应用

3.1 预测乳腺癌分子分型

乳腺癌NAC 的适应证中分子分型是很重要的依据之一，不同分子分型乳腺癌患者对NAC 的反应是不同的，在获得穿刺活检病理结果前无创性分析不同分子分型乳腺癌对NAC 的疗效及预后评估有重要价值[6]。现阶段，乳腺癌分子亚型的分类是通过遗传分析来完成的，费用非常昂贵，且对技术要求较高。影像基因组学是影像特征与遗传数据的联合，在乳腺癌中，影像基因组学研究主要评估影像组学特征是否可以预测分子亚型，以及影像组学特征是否与预后基因组分析相关[9]。

Choudhery 等[10]从MR 图像中提取的影像组学特征发现，HER2+、Luminal型和三阴型乳腺肿瘤亚型之间的中位体积、中位最长轴径和中位最长体积直径有显著差异。王春华等[11]基于药代动力学的动态对比增强磁共振(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)提取乳腺癌全肿瘤影像组学特征来鉴别肿瘤分型，结果显示这些影像组学特征的鉴别准确度和曲线下面积(area under the curve，AUC)可达到较高水平。薛珂等[12]探讨基于DWI 和DCE-MRI 的影像组学特征识别HER2 过表达型乳腺癌的可行性，最终从380 例乳腺癌患者的MRI 图像中提取一阶统计特征，形状大小特征，纹理特征，小波特征等1294 个影像特征，并从中筛选出六个影像组学标签，构建模型来诊断HER2 过表达性乳腺癌，具有良好的诊断性能。在纹理特征方面，最小信号强度和最小熵在不同分子分型的乳腺癌之间存在显著差异[6]。

Holli-Helenius 等[13]研究表明，Luminal A 和Luminal B亚型的两个最具区分性的纹理参数是总熵和总方差。这与Braman 等[14]的研究结果相似，他们认为最能预测治疗反应的放射组学特征是与熵相关的影像学特征，其在不同受体亚型之间存在差异，且预测亚型的特异性极大提高了预测pCR 的能力。Xie 等[15]研究结果表明，MRI 序列随b 值变化的纹理特征对乳腺癌的亚型分类是有价值的。Chamming's 等[16]通过对NAC 前接受MRI 检查的85 例乳腺癌患者的回顾性研究认为，T2WI 上空间缩放比例因子(spatial scaling factor，SSF)为2 和4 的平均像素强度和增强后T1WI 上的峰度在三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌之间有显著差异。表明从MR 图像中提取的纹理特征在不同乳腺癌分子分型中存在显著差异，可以对其进行更加系统全面的探索，利于寻找诊断性能更好的指标。

因此，在这个个性化医学的时代，从乳腺癌预处理MR 图像中提取的影像组学特征在鉴别乳腺癌分子亚型方面有一定价值，有助于乳腺癌患者个体化的治疗方式以及干预时机的选择[14,16]。

3.2 乳腺癌NAC病理应答术前早期预测

在乳腺癌患者NAC 前后行影像学检查的目的是预测NAC后病理应答，监测治疗反应以指导后续治疗并制定准确的手术计划，进行最适当的临床决策，以求最大程度改善患者预后。既往研究认为，MRI 的肿瘤形态学特征如大小、直径与体积、表面积、边缘是否光滑、T2WI瘤内信号强度、瘤周水肿是常用的预测和评估指标。但在NAC 过程中，肿瘤形态学变化较晚，不如功能学变化出现时间早，且评估主要依靠医师主观判断。相关研究表明，乳腺癌NAC 后DCE-MRI 的影像完全应答有助于预测无复发生存率，但不能预测pCR[17]。而在MRI 功能成像参数中，DWI 的表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值、DCE-MRI的定量参数包括容量转移常数(Ktrans)、速率常数(Kep)、血管外细胞外间隙容积比(Ve)、IVIM 衍生参数D 值、D*值和f 值以及MRS 的胆碱值(Cho)等是常用预测和评估指标，但其对新辅助化疗的早期预测和疗效评估价值仍不能满足临床需要。随着影像组学这一新兴技术的发展，国内外学者开始研究其是否能成为有效的乳腺癌NAC 疗效评估工具。

Fan 等[18]在乳腺癌患者NAC 治疗前MR 图像上对乳腺区域进行分割，从肿瘤的形态、动态、纹理以及背景实质特征中共分离出158 个影像特征，并对其进行定量分析，结果表明这些影像组学特征可以作为对NAC 的反应相关的有价值的图像标记物。有学者提取NAC治疗前、中、后期MR图像纹理分析进行比较，结果发现治疗后T2WI 均匀性增加和熵值降低，提示比肿瘤大小改变能更早的提供pCR 的指征，认为均匀性增加和熵值减低能作为pCR 的有效评估指标。Braman 等[14]通过DCE-MRI影像组学纹理分析，认为治疗前联合乳腺癌肿瘤内和瘤周特征的影像组学方法可有效预测NAC 后pCR 率。Zhou等[19]研究认为小波变换纹理预测LABC 患者NAC 转pCR 要优于体积纹理和(或)周边纹理，可作为预测LABC 对NAC 反应的替代生物标志物。影像组学通过纹理分析不仅可以早期预测NAC 患者的pCR 率，对NAC 不敏感的患者也可进行直接预测。Xiong 等[20]基于预处理多参数MR 影像组学特征、HER2 状态和Ki67 指数，通过构建联合模型来识别治疗前对NAC 不敏感的患者，证实该模型诊断效能较高。在以上研究中，通过影像组学不仅能辅助NAC 术前预测pCR，还能帮助提前识别NAC 不敏感的患者，从而指导临床选择更优的治疗方案。

Chen 等[21]学者认为联合DCE-MRI 和ADC 数据的影像组学特征可以作为乳腺癌患者预测pCR 的潜在生物学指标，比单独使用DCE-MRI 或DWI 数据预测效果更好。不同学者[21-22]在研究ER、PR 和DCE-MRI 影像组学标签构建的联合诊断模型的预测性能时，均认为该模型对预测NAC 后pCR 具有较好价值。Liu 等[23]利用联合多参数MRI 影像组学特征在ER 阳性组、HER2 阴性组和三阴性组中表现良好，结合独立的临床病理危险因素的多参数MRI 影像组学模型显著高于临床模型的诊断能力，更有助于预测乳腺癌NAC 后pCR。由此可见，联合多序列、多参数MRI 的影像组学特征的预测效果更好，后续可以多探索联合不同序列、不同检查方法在NAC 术后应答预测的应用。

3.3 乳腺癌NAC后早期复发风险及预后的预测

乳腺癌NAC 的效果会影响患者的预后，NAC 病理缓解者预后较无缓解者好，总体生存率及无复发生存期将提高，因此治疗效果的评估也是一个关键的预后数据点。Drukker 等[24]提出了最大强化肿瘤体积(most enhanced tumor volume，METV)这一新的影像组学特征，来代替功能性肿瘤体积预测复发患者的存活率，并预测乳腺癌NAC 的早期无复发生存期。该研究回顾分析141例因浸润性乳腺癌接受NAC治疗的女性，认为在NAC 第一周期前后的平扫和增强MR 序列上获得的METV 在预测早期癌症复发方面是可靠的，且具有实时和自动计算的优点。Jae-Hun等[25]利用均匀性、熵等纹理参数来反映肿瘤内部的异质性特征，认为原发性乳腺癌患者T2WI 上具有较高熵值(更不均匀)或对比增强T1WI 上具有较低熵值的患者，其无复发生存率较低。Li 等[26]研究乳腺癌MRI 表型和多基因检测之间的潜在联系以预测复发风险，结果表明基于影像组学的表型和基因组数据的联合评估成功用于评估癌症复发的风险，可以作为预测接受NAC 治疗的HER 阳性乳腺癌患者无病生存时间的有效无创性生物标志物。因此，通过影像组学可以实现辅助预测乳腺癌NAC患者的复发风险及预后情况。

乳腺癌的预后因素主要包括腋窝淋巴结转移状态(axillary lymph node metastasis, ALNM)、瘤周脂肪和Ki67指数。其中ALNM对乳腺癌复发的预后有很大影响，目前临床通常采用侵入性方法进行评估，假阴性率很高，目前尚缺乏能准确预测ALNM 的状态和无病生存时间(disease-free survival，DFS)的术前非侵入性工具。Liu等[27]基于乳腺癌患者的DCE-MR影像特征和前哨淋巴结转移的药代动力学参数分别构建模型，结果表明二者联合的模型在乳腺癌前哨淋巴结转移的术前评估中表现最佳。Yu[28]等学者利用DCE-MRI 放射组学特征术前鉴别ALNM 并评估早期乳腺癌患者的个体化DFS。结果显示在开发和验证队列中，临床放射组学诺模图与3 年无病生存率高度相关，决策分析曲线表明临床-放射组学诺模图比单独的临床或放射学征象显示出更好的临床预测性，可以帮助区分高风险和低风险患者。Liu 等[29]应用从原发肿瘤第一增强阶段提取的放射组学特征预测乳腺癌腋窝淋巴结转移，获得了较高的诊断效能(AUC 为0.806)。Liu 等[30]学者也从原发肿瘤的DCE-MRI 证实了影像组学和机器学习相结合来预测乳腺癌腋窝淋巴结转移的可行性。影像组学作为预测腋窝淋巴结转移的一种新方法可以指导进一步的治疗计划，避免不必要的侵袭性腋窝淋巴结活检和发生相关并发症。

4 MR影像组学结合机器学习在乳腺癌NAC方面的应用

近期国内外学者通过机器学习开发和验证影像组学分类器，进一步开展在手术前利用MRI 对乳腺癌NAC 后pCR 进行分类的研究，从而达到预测的目的。Sutton 等[31]通过随机森林机器学习建立分类器，结果显示这项结合影像组学和分子亚型的机器学习分类器可以对NAC 后的pCR 进行准确分类。Chen 等[32]基于机器学习构建和验证MR 影像组学诺模图，来预测乳腺癌患者NAC 的疗效。该诺模图在训练集和测试集中都表现出良好的校准和区分性。

Bitencourt 等[33]研究表明联合临床和MR 影像组学的机器学习模型有助于评估患者HER2 表达水平，并可以预测HER2 过表达的乳腺癌患者NAC 后的pCR。Cain 等[34]探讨基于计算机提取预处理DCE-MRI 特征的多变量机器学习模型能否预测乳腺癌患者NAC 后pCR，认为基于治疗前MRI 特征的多变量模型能够有效预测三阴性和HER2阳性患者的pCR。

目前利用机器学习与影像组学结合在预测及评估乳腺癌NAC后病理缓解程度方面被认为具有较高的准确性和重复性，基于机器学习的乳腺癌NAC 相关影像组学研究有待进一步深入。

5 小结与展望

在精准医疗和大数据时代，量化的影像信息与临床、基因组数据的整合是关键[35]，影像组学作为大数据技术与医学影像诊断学结合的前沿技术，在临床实践和科学研究中已体现其应用价值与潜力[36]。MR 影像组学可以包括影像、临床和基因等多方面的肿瘤表征，在乳腺癌NAC 的分子分型预测、疗效评估、复发风险及预后预测等方面体现出优势。目前，由于缺乏有效特征提取标准和数据共享系统，影像组学方法在临床实践中的应用仍存在一定困难；此外，由于大多数影像组学研究都是回顾性的，而且规模相对较小，不具足够的代表性，今后需要更大的多中心、高质量、前瞻性和可重复性的研究带来更多有意义的结果。目前，MR 影像组学应用于乳腺癌精准治疗已成为研究热点，相信未来将会成为一种辅助临床决策的有效工具。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。