颈动脉粥样硬化斑块PET-MRI技术的研究进展

方婷，孟楠，白岩，魏巍，黄准，冯鹏洋，王梅云，*

作者单位：1.郑州大学人民医院医学影像科，郑州 450003；2.河南省人民医院医学影像科，郑州 450003；3.河南大学人民医院医学影像科，郑州 450003

动脉粥样硬化是一种复杂的炎症过程，是心肌梗死和中风的一个组成部分，因此在发达国家被认为是最常见的死亡原因[1]。缺血性卒中患者中，多达30%为隐源性卒中，即尽管进行了广泛的检查，但未找到明确的原因。三分之一的隐源性卒中患者在卒中同侧有非硬化性(产生轻度狭窄)颈动脉粥样硬化斑块[2]。在过去，许多临床试验常常以颈动脉的狭窄程度来进行风险分层，然而大多数患者即使患有高等级的症状性解剖狭窄，也不会继续发生进一步的脑血管意外事件[3]。动脉粥样硬化斑块不仅与脑缺血事件发病机制相关，其他疾病如阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)[4]、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)[5]、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染[6]、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)[7-8]等也与动脉粥样硬化风险增加的机制有关。因此，我们需要一种跨血管床的非侵入性靶向炎症成像，不但能够系统性量化斑块负荷并具有高度可重复性。

在识别易损斑块方面，正电子发射断层显像-计算机断层显像(positron emission tomography/computed tomography，PET-CT)多年来一直处于领先地位。然而随着对斑块成像技术研究的不断深入，正电子发射断层显像-磁共振成像(positron emission tomography/magnetic resonance imaging，PET-MRI)的优势日益凸显。与PET-CT相比较，PET-MRI具有如下优点：没有电离辐射暴露，能更清晰描绘血管壁，允许斑块表征，更准确地描绘感兴趣区[9]。因此结合了PET 无与伦比的灵敏性和MRI优越的软组织对比度的PET-MRI在颈动脉粥样硬化斑块中的应用潜力是巨大的。颈动脉18F-FDG PET-MRI不仅可以识别高危斑块，而且还可以监测对治疗的反应和测试新治疗的生物学合理性。本综述的目的是综述PET-MRI 在颈动脉粥样硬化斑块检测方面使用的显像剂的种类及成像原理，明确这项技术原理和优势，并讨论当前的限制、挑战和未来的方向。

1 动脉粥样硬化的发病机制

动脉粥样硬化斑块发生发展的首要条件是内皮功能障碍。一些心血管危险因素引起内皮细胞表面选择性黏附分子的表达增加，促使白细胞与动脉壁结合。当单核细胞附着在血管壁上，就会由化学吸引分子如单核细胞化学吸引蛋白-1刺激通过血球渗出迁移到内膜[10]。单核细胞侵入动脉内膜后，他们就分化成促炎巨细胞，这些细胞释放的炎症介质将额外的炎症细胞吸引到正在形成的斑块上，导致炎症的恶性循环。越来越多的证据表明，无论狭窄程度如何，颈动脉中活跃的、不稳定的斑块更容易引起栓塞[11]。

易损斑块，即容易受损的斑块。病理特征包括：(1)斑块内出血(intraplaque hemorrhage，IPH)；(2)富含脂质的坏死核(lipid rich necrotic core，LRNC)，薄纤维帽；(3)纤维帽破裂(fibrous cap rupture，FCR)；(4)斑 块 表 面 钙 化 结 节(juxtalumenal calcium nodule)；(5)炎症细胞浸润(inflammation)；(6)丰富的新生血管(neovasculature)等[12]。斑块破裂是大约60%的冠状动脉猝死[13]和大约15%的缺血性中风[14]的根本原因。大量临床研究显示斑块的易损性与脑缺血事件的发生密切相关。Schindler 等[15]最近的一项分析表明，颈动脉斑块中IPH 的存在是有症状患者和无症状患者同侧缺血性卒中的独立风险预测因子，其作用强于任何已知的临床风险因素。因此，斑块形态和成分的识别，在缺血性卒中的预测中显得尤为重要，且非侵入性成像为识别易损斑块提供了巨大的机会。

2 PET-MRI的技术基础

目前磁共振成像仍是颈动脉成像的金标准。在斑块可视化和分割方面，虽然CT 能够在非常短的时间内实现亚毫米级的空间分辨率，但是软组织对比度差。相比之下，MRI提供了优越的软组织细节，在血管外膜和管腔边界都提供了极好的对比度。将MRI 与病理的对比研究表明，MRI 能提供更多关于斑块形态的信息，能够识别多个关于斑块的特征，包括完整或破裂的纤维帽、坏死的富含脂质的核心、斑块内出血、血栓、斑块内新生血管形成、巨噬细胞浸润、生物学应力等[16]。

MR 块成像是成熟的斑块表征方式，常用的成像技术包含快速自旋回波(fast spin echo，FSE)、黑血技术、脂肪抑制、基于钆(Gd)的对比成像、基于超小超顺磁性氧化铁(ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIO)对比剂的成像等。FSE序列虽然允许极高的空间分辨率和信噪比，但是扫描时间延长，导致潜在的更高的运动伪影率[17]。黑血技术是斑块成像常用的一种技术，该方法具有双反转回复预备脉冲的FSE 序列，导致管腔与血管壁之间的高对比度，该技术虽具有高信噪比，但是相应的扫描时间也会延长[18]。脂肪抑制技术有利于区分在T1WI 上同为高信号的脂质和IPH[19]。基于钆(Gd)的对比成像可以评估斑块内新生血管和炎症[20]。尽管目前磁共振在斑块形态检测方面已经做到了无与伦比的地步，但是在斑块炎症的检测方面仍稍显不足。然而即使是形态相似的斑块在代谢上可能有很大的不同，且炎性斑块比非炎性斑块更能预测易损性和破裂风险[4]。因此，将能探测斑块代谢活动的PET 和能表征斑块形态的MRI 结合在一起的PET-MRI的优势日益凸显。

PET-MRI 使动脉粥样硬化的病理生理学过程成为成像靶点，包括巨噬细胞介导的炎症改变、缺氧和微钙化。正电子在不同的生物过程中积累，并发射出放射性配体，它们在感兴趣区内积累，导致发射的正电子局部集中，迅速遇到邻近组织中的电子，导致湮灭反应。这样的反应导致伽马光子的发射，这些光子可以被PET 扫描仪中的闪烁探测器探测到。而PET-MRI 则将PET 检测到的示踪剂区域与MRI 共同注册，将病理生理过程定位到解剖位置。

PET-MRI 在一次扫描中不仅能获得MRI 形态参数，还能同时获得PET 代谢参数，包括平均和最大动脉标准摄取值(standardized uptake values，SUV)，平均和最大颈动脉靶背景比(target-to-background ratio，TBR)。PET-MRI 可测量动脉粥样硬化疾病的活动度和局部斑块功能表型的详细信息，以补充解剖、形态学、和血流动力学疾病严重程度的多模式评估。有潜力提高心血管疾病风险预测，允许个性化定制治疗方法，以改善临床结果。

3 PET-MRI示踪剂分类及其成像原理

不同的示踪剂对应动脉粥样硬化斑块发生发展中不同的病理生理过程，针对不同的检测目的我们可以选择不同的正电子发射断层显像剂。

3.1 18F-FDG PET-MRI

葡萄糖的类似物18F-FDG 通过葡萄糖转运蛋白(glucose transporter，GLUT)进入细胞，随后被糖酵解己糖激酶磷酸化成为18F-FDG-6 磷酸。18F-FDG-6 磷酸不能通过糖酵解途径进一步代谢，因此，它被留在细胞内，并以与细胞糖酵解速率成比例的速率积累[21]。糖酵解的这种联系可用于识别炎症组织。与其他组织相比，炎症细胞在静止时具有较高的糖酵解速率，并在促炎刺激下进一步增加其糖酵解速率[22]。炎症在早期动脉粥样硬化病变和动脉粥样硬化斑块不稳定中起着关键作用，尤其是巨噬细胞在斑块发病中起着核心作用，高度炎症性易损斑块的典型特征是大量的炎症细胞和蛋白质，他们都是分子成像示踪剂的潜在目标[23]。几个小组在人类研究中表明，颈动脉中18F-FDG 摄取量提供了动脉粥样硬化炎症的指标[24-25]。并且有研究表明，与对侧健康无症状病变相比，有症状的颈动脉病变中颈动脉斑块的18F-FDG 摄取量更高[26]。在一项对近期发生脑血管意外的个体进行的前瞻性研究中显示，摄取18F-FDG 与随后发生脑血管意外的风险相关[27-28]。越来越多的前瞻性和回顾性研究表明，动脉18F-FDG 摄取可以独立预测动脉粥样硬化血栓事件。虽然18F-FDG 是目前研究最广泛的用于斑块成像的正电子发射断层显像剂，然而，18F-FDG对巨噬细胞的相对低特异性是斑块成像一个众所周知的限制。因此，虽然18F-FDG 在肿瘤显像方面获得了良好的收益，但是在动脉粥样硬化斑块方面仍稍显不足。

3.2 68Ga-pentixafor PET-MRI

4 型趋化因子受体(type 4 chemokine receptor，CXCR4)是一种组成性细胞因子受体，参与多种生物过程，包括人类免疫缺陷病毒的进入、转移的发展和不同自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化的演变[29]。特别地，CXCR4 及其替代配体巨噬细胞抑制因子(MIF)的组合在内皮损伤后白细胞向血管壁内膜的募集中起着重要作用，这一过程对动脉粥样硬化的进展至关重要[30]。CXCR4 除可增加中性粒细胞的内皮粘附，抑制CXCR4 功能增加了粘附能力，减少了中性粒细胞的凋亡，还可导致循环中性粒细胞的过度活化。与中性粒细胞CXCR4 在晚期动脉粥样硬化中的作用相一致，急性心血管综合征患者循环中性粒细胞CXCR4 的表达降低[31]。通过对CXCR4 的定量可以帮助我们监测动脉粥样硬化的发生发展过程。68Ga-pentixafor 是第一种对4 型C-X-C 趋化因子受体表现出高亲和力和选择性的正电子发射断层显像剂[32]。目前，已有一些利用68Ga-pentixafor 检测颈动脉粥样硬化斑块的实验取得了不错的进展。其中，Hyafil 等[33]和Li 等[34]的研究都指出以68Ga-pentixafor 作为示踪剂的PET-MRI 显像能够无创检测血管壁中CXCR4 的表达。并且Li等[34]的研究显示颈动脉68Ga-pentixafor 的摄取在偏心性粥样硬化斑块中增加最多。Hyafil等[33]的研究对象是动脉粥样硬化兔模型，而Li等[34]的研究对象是淋巴瘤患者，两者都缺少对无其他疾病的动脉粥样硬化患者人类群体的研究。68Ga-pentixafor 在颈动脉斑块检测方面极具应用前景，将免疫组化与影像结合，无创性检测颈动脉斑块宏观和微观成分。后期临床研究可以针对单纯颈动脉斑块患者进行研究，来探究斑块CXCR4 的定量与后期发生卒中风险的关系，这将使临床有发生脑卒中风险的患者极大受益。

3.3 18F-NaF PET-MRI

炎症并不是易损斑块的唯一代谢过程。动脉粥样硬化内的炎症可以通过细胞因子介导的血管平滑肌细胞来源的成骨细胞样细胞促进微钙化，微钙化可能通过纤维帽的机械破坏和(或)在沉积物周围引发持续的炎症导致斑块破裂。虽然动脉粥样硬化斑块中的宏观钙质沉积可以提供稳定性，但是微钙化代表内膜钙形成的早期阶段，极大地增加了纤维斑块表面的机械应力，这可能直接导致其破裂。经过放射性标记的氟能够在钙化的地方被吸收，并取代羟基磷灰石的羟基，因此18F-NaF 可以检测动脉斑块内的微钙化。Mechtouff 等[35-36]于2017 年提出使用18F-NaF PET-MRI 来评估颈动脉斑块的易损性和钙化的存在，并利用混合18F-NaF PET-MRI 对颈动脉斑块进行研究，发现与非责任斑块相比，责任斑块中18F-NaF 摄取更高，且与钙斑体积和比例成正相关，但是与斑块MRI 形态学易损标准无关。Cocker 等[37]在18F-NaF PET-CT 上得出的结论类似：在与患者症状相关的斑块中观察到18F-NaF 摄取增高。18F-NaF PET-MRI 在动脉斑块上的应用补充了MRI 在斑块微钙化检测方面的短板，这使得我们能更好地理解动脉粥样硬化机制。

3.4 68Ga-DOTATATE

G 蛋白偶联受体生长抑素受体2 亚型(somatostatin receptor subtype-2，sst2)的上调发生在巨噬细胞的表面[38]。一项临床前研究表明，68Ga-DOTATATE 对sst2 具有高特异性的结合亲和力，可能是一种适合评估不稳定斑块炎症活动的放射性示踪剂[39]。sst2 受体配体结合PET 示踪剂即68Ga-DOTATATE，用于动脉粥样硬化炎症成像。Tarkin 等[40]的研究显示可以检测到颈动脉斑块中CD68 阳性的巨噬细胞，比18F-FDG具有更好的巨噬细胞特异性，且比18F-FDG能更好地区分高风险和低风险冠状动脉粥样硬化病变[40]。然而与之相反，Wan等[41]利用68Ga-DOTATATE作为示踪剂对预计行CEA手术的颈动脉粥样硬化患者进行研究，发现症状侧和非症状侧颈动脉斑块的68Ga-DOTATATE 摄取没有显著差异，并且虽然证实了斑块中CD68 阳性巨噬细胞的存在，但是在被切除的斑块标本细胞的细胞膜上没有检测到sst2 的表达。上述二者研究均是在PET-CT 在进行，目前尚缺少该示踪剂在PET-MRI 上检测动脉粥样硬化斑块的研究。68Ga-DOTATATE 在检测和表征人类易损斑块方面仍存在争议，与动脉粥样硬化斑块内促炎巨噬细胞的相互作用还有待进一步研究。

3.5 其他正电子发射断层显像剂

18F-Florbetaben 是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)大脑Aβ 斑块临床成像的正电子发射断层显像示踪剂。Bucerius 等[42]将18F-Florbetaben 应用于阿尔茨海默病的认知障碍患者的颈动脉PET-MRI 扫描，结果显示颈动脉有特异的18F-Florbetaben 摄取，且男性是独立预测因子。该实验可能对解释颈动脉狭窄患者后期出现的认知障碍提供一定的帮助。内膜巨噬细胞的代谢活动增加了氧气需求，这种缺氧状态会引发血管生成。新的微血管从外膜生长到斑块，为正在发育的病变提供氧气和其他营养物质。而这些微血管的结构完整性较差，血液源性炎症细胞容易通过内皮细胞层渗漏，进一步导致斑块炎症[43]。Su等[44]在样本量为30的动脉粥样硬化兔模型上利用68Ga-GEBP11-DMSA-MNPs 作为磁共振和正电子发射断层双重成像探头，得出此显像剂对斑块内新生血管有较好的显示。Majmudar等[45]的实验显示以巨噬细胞的吞噬活性为靶点的89锆放射性标记(89Zr-DNP)亦能很好地无创评价动脉斑块内的炎症，并能报告抗炎治疗的效果。该研究是基于动脉粥样硬化鼠模型，而该示踪剂在人类动脉粥样硬化患者中的显示效果仍未可知。Nie 等[46]通过对动脉粥样硬化兔模型上动脉斑块的探测，提出用对缺氧的巨噬细胞敏感的64Cu-ATSM 能够很好的检测动脉粥样硬化斑块内的缺氧，亦是一种很有前途的显像剂。

放射性核素成像具有利用放射性示踪剂直接探测体内分子机制的优势，PET-MRI很好地将宏观影像与微观分子机制联系起来，有助于我们对动脉粥样硬化机制的理解，对患者进行风险分层和靶向治疗。

4 PET-MRI采集时间

PET-MRI 由可以识别高危斑块形态的磁共振成像和用于评估体内斑块病理生理学的正电子发射断层扫描组成。混合正电子发射断层扫描-磁共振扫描仪的出现使得这两个互补的过程能够结合在一个扫描仪中，以促进斑块的全面评估，可以同时评估斑块的形态和病理生理学。大部分实验使用的是单示踪剂如FDG，在注射FDG 之后，当评估诸如颈动脉斑块的小区域时，血池中的FDG 浓度会导致较差的对比度分辨率，但是随着时间的流逝，血液活动减少，延迟成像可以改善血管炎症的定量。一般的PET 显像(如恶行肿瘤的分期成像)是在注射FDG 一个小时后进行图像采集的，然而Blomberg 等[47]的研究表明与90 min的成像相比，注射FDG后180 min进行图像采集能够改善动脉粥样硬化斑块的炎症定量。而其他的示踪剂图像采集时间亦有所不同，Nie等[46]创建的动脉粥样硬化兔模型是在注射64Cu-ATSM后进行0～60 min的动态显像；Su等[44]在注射68Ga-GEBP11-DMSA-MNPs 后1 h 采集；而Bucerius 等[42]是在18F-Florbetaben注射后100 min采集图像。

目前对于颈动脉斑块患者在注射示踪剂后的PET-MRI 采集时间尚无一个统一的标准，未来随着对正电子发射断层示踪剂了解增加和多中心研究的发展，可以总结出各种示踪剂对于不同目标部位的图像采集时间，以获得关于特定疾病药物代谢更准确的信息，利于疾病的诊断。

5 PET-MRI的限制

除了MRI 的常见禁忌证，如起搏器和某些金属植入物的存在，PET-MRI还有一些不足之处。扫描仪组件的衰减是通过将具有已知衰减特性的固定和刚性组件(患者台和脊柱线圈或头部线圈)集成到重建算法中解决的。身体组织是高度异质且可移动的，使得难以生成有效的基于磁共振的衰减图[48]。除此之外，PET-CT 和PET-MRI 之间有所不同，前一种情况，可以精确测量组织密度，以生成衰减图；而MRI 则不能直接测量组织密度，该图像是通过测量磁场中的质子自旋生成的，因此该图像的衰减校正常不准确。例如在MRI 中成像和分割骨组织皆有困难，这导致了对邻近骨组织结构中示踪剂摄取的低估，一项研究报告显示示踪剂摄取可能被低估达17%[49]。而另一项研究却显示将骨信息纳入磁共振衰减校正也不会对示踪剂定量产生临床相关影响[50]。因此，未来想要发挥PET-MRI在动脉斑块检测方面的优势，图像的衰减校正是一道难关。由于颈动脉斑块面积较小，对斑块进行评估时会受到部分体积效应(partial-volume-effects，PVE)的影响，而PVE 的影响可以被部分体积校正(partial-volume-correction，PVC)校正。

PET-MRI需要在硬件和维护管理上花费大量资金，使得扫描成本增加，因此PET-MRI 在颈动脉斑块方面应用的普及仍有一定困难。金属植入物在标准序列上产生信号空洞，随着未来颈动脉支架的普及，这将是一个常见的令人棘手的问题。磁共振扫描时间长、患者的呼吸运动、心脏运动和磁共振受试者耐受性较低等也是PET-MRI系统的负面因素。

6 显示颈动脉粥样硬化斑块的其他影像手段

血管成像技术包括CT血管造影、MR血管造影、超声检查、PET。CT血管造影可以进行高分辨率成像，可以准确检测溃疡和钙化，但不能准确识别LRNC 和IPH[51]。PET 可以有效识别斑块内的活动性炎症，但它不允许评估溃疡、LRNC、IPH等形态信息[52]。超声检查是评估斑块形态和特征的经济有效的技术，不仅缺乏观察者间和观察者内的一致性，而且超声技术在检测LRNC、IPH 和溃疡方面敏感性和特异性有限[53]。而PET-MRI不仅能根据形态学对斑块进行分类，还能通过示踪剂的不同对斑块的分子成分进行分析，针对成分进行特异性治疗。PET-MRI在颈动脉斑块应用方面有着巨大优势，使其可能在将来成为动脉粥样硬化患者的一站式治疗模式。

7 PET-MRI未来的方向

放射组学是一个快速发展的领域，其本质是对ROI 的形状、大小、体积、信号强度和纹理等综合定量特征的提取。通过将PET 与不同的MRI 对比相结合，可以得到两种模式的特征，这增加了检测人类观察者无法看到的放射图像细微差异的机会。PET-MRI具有同时性，这两种模式固有的共配准优于目前可用的其他混合成像模式。这也使得基于MRI 的运动校正PET 数据成为可能，如基于深度学习的低剂量PET 重建，有潜力改善图像质量，减少扫描时间，减少辐射剂量和整体改善患者舒适度。而基于PET-MRI 的放射组学可以帮助风险分层，评估治疗反应，并为斑块的发展提供新的见解。将结果用于训练AI，可以有助于图像去噪及重建处理，对病理结果进行预测，充当医生的好助手。

8 总结

本综述评估了PET-MRI 在颈动脉粥样硬化疾病中的潜在优势和局限性。PET-MRI 将磁共振成像的多功能性和高软组织分辨率与正电子发射断层扫描无与伦比的灵敏度和生物分子灵活性结合起来，展现了在颈动脉粥样硬化疾病方面应用的巨大潜力。这个巨大优势可以帮助我们获取动脉粥样硬化斑块的全面信息，提高我们对颈动脉粥样硬化导致缺血性卒中机制的理解，可用于预测动脉粥样硬化的疾病的进展和动脉粥样硬化血栓并发症(如中风)的风险，进行风险分层，并且可用于颈动脉粥样硬化疾病治疗临床疗效的评估。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。