轻度认知功能障碍老年人阿尔茨海默病风险预测的研究进展

陈绍敏 王英

AD是最常见的进行性、神经退行性和不可逆性的痴呆症，全球≥65岁老年人中AD患病率为4%～7%，占所有痴呆类型的60%～80%［1］；我国≥65岁人群中AD患病率预估为3%～4%，约占痴呆的60%［2⁃3］。轻 度 认 知 功 能 障 碍（mild cognitive impairment，MCI）是正常认知发展为AD的过渡阶段。据报道，从MCI到AD的年转化率为10%～15%，随访6年大约80%MCI病人将转化为AD［4］，但并非所有MCI都能进展为AD。由于AD和其他神经退行性疾病的临床表现有很大的异质性，预测个人风险水平和早期诊断比较复杂。MCI是早期诊断和预防AD的重要切入点，因此越来越多的研究探讨MCI进展为AD的危险因素和生物标志物，并开发了一系列风险预测模型［5⁃7］。本文就老年人认知功能评估与AD风险预测模型开发进行综述，为老年人认知功能评估方法选择，以及早期识别AD高危人群，管理可控危险因素，延缓AD发生发展提供依据，并为开发新的风险评估模型提供参考。

1 老年人认知功能评估方法

认知功能损害是痴呆的主要临床表现，因此对老年人进行认知功能评估是AD筛防的重要环节。认知损害可涉及记忆、学习、语言、执行、视空间等认知域，其受损程度可影响日常生活能力或社会职业功能，甚至出现精神、行为和人格异常。MCI是指记忆力或其他认知功能进行性减退，不会对日常生活能力造成影响，且未达到痴呆的诊断标准［8］，根据损害的认知域可分为遗忘型轻度认知功能障碍（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）和非遗忘型轻度认知功能障碍，其中aMCI与AD发病关系更为密切。

认知功能评估方法很多，包括总体认知功能筛查、记忆力评估、执行功能评估、语言能力评估、视空间结构能力评估等。（1）总体认知功能评估：最常用的量表有MMSE、MoCA、阿尔茨海默病评估量表⁃认知部分

（Alzheimer's disease assessment scale⁃cog，ADAS⁃Cog）和临床痴呆评定量表（clinical dementia rating scale，CDR）等。其中，MMSE在国内外应用最广泛，涉及定向力、记忆力、注意力、计算力、语言能力和视空间能力评估，对痴呆筛查具有较好价值，但在鉴别MCI与AD或正常人时并不敏感，而MoCA较MMSE增加了执行功能、抽象思维等检查，在区别正常老年人与MCI时较MMSE更准确［9⁃10］。（2）记忆评估：包括各种类型的词语学习测验（如Rey听觉词语学习测验、California词语学习测验、汉化版的Hopkins词语学习测验等）、Wechsler成人记忆量表、非语言材料记忆测验、中国医学科学院心理所成人记忆量表等。记忆障碍是aMCI的核心症状，需注意高知老年人记忆较过去有明显下降，即使记忆评估结果在正常范围内也应视为异常。（3）其他评估：执行能力评估常用方法有威斯康星卡片分类测验、伦敦塔测验、数字⁃符号转换测验、Stroop测验等；语言能力评估常用的量表包括Boston命名测验、词语流畅性测验、Wechsler成人智力量表词汇亚测验等；视空间结构能力评估方法有图形临摹、画钟测验、WAIS积木测验等。还有学者开发了计算机化认知评估工具，如CogStae MCI／AD成套计算机量表、CANS⁃MCI筛查系统、人机对话工具MoCA⁃CC、CogEvo计算 机 认 知 评 估 与 训 练 工 具 等［11⁃13］，评 估 耗 时20～30 min，在鉴别MCI与正常老年人方面均具有较高的敏感度及特异度。近年来，认知评估工具的开发趋于精简化，Noguchi⁃Shinohara等［13］开发了一套鉴别MCI和痴呆的计算机认知评估系统（computerized as⁃sessment battery for cognition，C⁃ABC），包括感觉运动技能、注意力、方向、即时记忆和算术能力等评估，共8个条目，耗时约5 min，针对60～69岁、70～85岁老年人鉴别MCI的敏感性和特异性分别为0.88、0.59以及0.66、0.72。对老年人认知功能评估应尽可能选用总体认知功能或多个认知域的评估，有条件者可选用计算机化的评估方式。

2 国外MCI老年人AD风险预测模型的研究进展

2.1 AD风险评分工具 2014年美国学者Barnes等［14］开发了一个MCI向AD转化的风险评分工具，该研究纳入了382例aMCI受试者，受试者来源于美国ADNI（Alzheimer's disease neuroimaging initiative）中心数据库，采用Wechsler记忆量表、MMSE和CDR进行MCI诊断筛查和长期随访，平均随访时间为2.9年，最后根据功能依赖性、神经心理学测试与MRI影像学表现建立了从MCI向AD转化的风险预测模型，并根据模型中的预测因子建立了一个分值和风险分层标准，总分为0～9分，0～3分为低风险，4～6分为中风险，7～9分为高风险。主要预测因素有：基于社会活动功能量表（Functional Assessment Questionnaire，FAQ）评估需部分或完全依赖他人（2～3分）、MRI颞叶皮质变薄（1分）、MRI海马皮质下容积（1分）、ADAS⁃cog的神经心理学测试表现较差（2～3分）和画钟测试受损（1分），该模型对MCI向AD转化的预测准确性较高（Harrell's c＝0.78；95%CI为0.75～0.81）；3年内6.2%的低风险得分受试者转化为AD，而中风险和高风险分别为52.9%、91.4%。该研究将复杂风险模型转化成简易的风险评分工具，更方便临床使用，但其数据来源于ADNI数据库，而该数据库未定期收集其他潜在的重要预测因素数据，如步行速度、生活方式等，这些恰好是AD的主要可控危险因素，所以在临床实践中需综合考虑以上因素。

2.2 基于MRI和18F⁃FDG⁃PET的预测模型 日本学者Inui等［15］通过多中心研究评价18F⁃FDG⁃PET和MRI对MCI转化为AD的长期预测价值，对114例MCI进行临床病情评估、神经心理学测试（包括MMSE、ADAS⁃Cog日文版、CDR、老年抑郁量表、日常记忆检查表、韦氏记忆量表中的逻辑记忆量表评估）、18F⁃FDG⁃PET和MRI检查，随访5年后发现72%aMCI病人进展为AD，PET图像的视觉解释预测AD的转化，总的诊断准确率为82%，敏感度为94%，特异度为53%；而基于MRI预测AD的转化，诊断准确率为73%，敏感度为79%，特异度为63%。该研究还发现在18F⁃FDG⁃PET视觉判读下，若结合病人教育水平和神经心理学测试对MCI向AD的转化预测价值更高。但一项荟萃分析发现，因方法学不同导致许多研究中18F⁃FDG⁃PET预测从MCI到AD痴呆转变的准确性存在很大差异，仅在特定的临床环境下使用计算机辅助诊断的研究具有更高的准确性，提示需进一步开展较大的连续样本、方法学更健全的前瞻性纵向队列研究来验证18F⁃FDG⁃PET在MCI病人转归预测中的有效性和实用性［16］。

2.3 基于机器学习的预测模型 美国学者Li等［17］以2146例受试者MRI数据，利用深度学习方法开发了一个预测MCI受试者在时间⁃事件分析环境中进展为AD的模型，预测变量包括年龄、性别、教育程度、载脂蛋白E4（ApoE4）、ADAS⁃Cog13的13项版本、Rey听觉词语学习测验、FAQ、MMSE，随访时间为6～78个月，439例MCI进展为AD，模型的一致性指数为0.762，当以深度学习为基础的进展风险与基线临床测量数据相结合时，预测进展为AD的准确性可得到提高（一致性指数＝0.864）。英国学者Spasov等［18］则采用一种新的深度学习架构，基于双重学习和3D可分离卷积的特设层，建立了一个MCI病人3年内发展为AD的预测模型算法，最具预测性的输入组合是结构MRI图像、人口统计学、神经心理学和APOE4基因数据，该算法能够区分3年内发生AD的MCI病人和同期MCI稳定的病人，其曲线下面积为0.925，10倍交叉验证准确率为86%，敏感度为87.5%，特异度为85%。由此可见，病人临床基线特征信息也是MCI病人进展为AD的重要危险因素，在早期筛查AD病人时除收集影像学改变外，还须重点关注临床特征信息。

2.4 基于基因检测的预测模型 多项研究已证实，AD发病与基因密切相关，但很大一部基因的遗传力尚不清楚。因此，日本学者Shigemizu等［6］收集了197例60岁以上日本MCI病人的血液microRNA表达谱和基因组数据，基于Cox比例风险模型建立了MCI向AD转化的预测模型，所有病人均进行综合神经心理学测试，包括MMSE、ADAS⁃Cog日文版、韦氏记忆量表的逻辑记忆量表、瑞文彩色型渐进矩阵和老年抑郁症量表。最终的预测模型由24个miR⁃eQTL基因和3个临床因素（年龄、性别和ApoE4等位基因）组成，并将MCI病人划分为AD转化低风险组和高风险组，经独立性检验得出预测模型的一致性指数为0.702。Boot⁃strap重抽样结果表明，miR⁃eQTLs预测模型的预测效果优于仅考虑临床因素（即不考虑miR⁃eQTLs基因）的预测模型，提示可通过检测血液中miR⁃eQTLs靶基因以实现AD的精准预防。但该模型的样本量较少，检测费用较高，有待进一步完善与修订。

2.5 基于海马体积测量的预测模型 美国学者Ardekani等［7］应用随机森林法开发了一种基于结构MRI的海马体积完整性（hippocampal volumetric integ⁃rity，HVI）测量方法，1 min内完成双侧海马体积自动测量，该研究从ADNI数据库中筛选了164例MCI病人并随访1年，利用该计算方法纵向测量HIV，并结合认知测试分数（以MMSE、CDR、ADAS⁃Cog和其修订版ADAS⁃Cog13量表进行评估）、人口统计学资料和遗传信息，建立了一个预测MCI病人转化为AD的风险模型，结果显示女性的预测准确率（89.1%）明显高于男性（78.9%），提示与男性相比，患有MCI的女性可能有更强烈的即将发生AD的迹象。德国学者Suppa等［19］从ADNI数据库筛选了198例病人，分别利用软件FSL⁃FIRST和SPM8测定病人海马体积，并建立了aMCI在1、2、3年内AD转化预测模型，结果显示预测准确率均较低，提示不同的定量估计海马体积的方法在预测aMCI进展方面的影响很小，也可能是海马体积作为aMCI预后标志物的作用有限。

2.6 基于多个领域信息的预测模型 美国学者Steenland等［20］利用ADNI数据建立了一个类似Fram⁃ingham的4年预测模型，预测从认知正常到aMCI和从aMCI到AD的进展。最初共纳入6个领域的预测因子：人口统计学、神经影像学、脑脊液生物标志物、遗传学（如ApoE4、家族史）、认知测试（包括MMSE、ADAS⁃Cog、Rey听觉词语学习测验、数字⁃符号转换测验、画钟测验等）和功能能力（FAQ）。该研究纳入了224例认知正常者、424例aMCI受试者，经4年随访后37例（17%）认知正常者转为aMCI，150例（35%）aMCI转为AD。对于认知正常者，脑脊液tau／Aβ比值、海马体积和记忆评分可预测其进展，模型一致性指数为0.80；对于基线时是aMCI病人，脑脊液tau／Aβ比值、海马体积、记忆评分、APOE4状态和功能能力可以预测进展，模型一致性指数为0.91。可见该研究建立的预测模型准确性较高，区别于大多数研究，其纳入并验证了脑脊液生物标志物的预测效果，但脑脊液是一种侵袭性预测因子，因此基于脑脊液测试的预测模型在临床实践中具有明显的局限性。

3 国内MCI老年人AD风险预测模型的研究进展

2014年杨文璐等［21］最早基于ADNI数据库筛选了152例MCI、101例AD和97例正常人群的结构核磁共振影像基线资料，采用独立成分分析方法、感兴趣体素分析和支持向量机的分类预测方法建立了包含12个特征影像信息的MCI转化为AD预测模型，预测准确率、敏感性、特异性分别为80.26%、86.30%、74.68%。随着预测MCI发展为AD的研究重要性与价值日益突显，近年来国内学者也从不同角度开展了一些新的研究。既往研究已确定了系列从MCI到AD的转化标志物，包括神经心理学评估、神经影像学和临床标志物等，这些模型在初级卫生保健工作中适用性欠佳，因此2019年山西省学者覃瑶等基于ADNI数据库信息使用联合潜伏期预混模型（a joint latent class mixed model，JLCM）方法建立了从MCI到AD的风险预测模型，预测因子有行为指标（如认知和日常活动能力）、人口统计学危险因素（如年龄、婚姻状况和教育程度）和个体遗传危险因素（如性别、APOE基因），并利用该模型将MCI人群分为不同的风险类别：低风险、中风险和高风险，以便在初级保健中实现个体动态预测［22］。上海学者也建立了一个基于MRI和18F⁃FDG⁃PET的MCI病人3年内发展为AD的预测模型，该研究分别构建了临床数据、MRI图像、PET图像、融合MRI／PET图像、临床数据⁃融合MRI／PET图像的组合共5个模型，模型的一致性指数分别为0.69、0.73、0.73、0.75和0.78［23］。南京学者杨之光等利用深度卷积网络模型方法构建了基于18F⁃FDG⁃PET的预测模型，提示临床数据结合双模式放射生物标志物能有效预测MCI病人的转归［24］。还有学者使用特征性AD风险事件指数（characterizing Alzheimer's disease risk events，CARE）模型预测aMCI转化为AD的风险，CARE指数是根据大脑结构、大脑功能、认知、脑脊液4类生物标记物事件发生概率计算出来的，模型预测的准确率为80.6%，敏感性为83.3%，特异性为77.8%，但研究样本仅33例，有待大样本研究来提高模型的预测效能［5］。姚丽丽等［25］基于MRI和机器学习方法对AD病程进行分类预测，发现颞叶、边缘系统和海马亚区特征，以及MMSE评分、性别、年龄等是预测AD发展的重要指标。

4 小结

综上可见，多数研究者是使用ADNI基线或纵向队列数据来建立MCI进展为AD的预测模型，以及利用一些先进的模型算法来构建与验证模型，且大部分研究也关注了不同风险因素组合模型的预测能力，预测因子主要以量表、脑结构、基因等不可控因素为主。近年来有学者还发现一些血液中的Aβ⁃PET、tau⁃PET等标志物［26⁃27］，以及高血压、糖尿病、抑郁等疾病［28］与AD发病有关，但尚未见有关以上因素对AD发病预测的研究。因此，建议在评估从MCI转化为AD的风险时综合考虑多种因素和纳入一些可控因素，如年龄、性别、婚姻、受教育程度、种族、家族史、疾病史、遗传信息、大脑影像学数据、血液标志物、脑脊液生物标记物和认知测试等［26⁃28］。此外，在临床实践中还应根据人群年龄、疾病特点、诊疗环境中的技术与设备，选用适当的AD风险预测模型，并综合评估相关危险因素，以便能够更准确地评估AD发病风险并识别AD高危人群和具有高转化风险的MCI病人。既往预测模型存在样本量少、随访时间短，预测因子因费用高（MRI、PET）、侵袭性（脑脊液、基因）等因素难以获得，缺乏外部验证等不足，今后可开展一些大样本、长期队列（≥5年）研究，以及筛选简单更易获取的因子来建模，以提高模型的预测准确性、有效性和实用性。