2 型糖尿病患者低血糖发生预警因素总结

漆政惠 ，关守萍，方学文

1.云南中医药大学护理学院，云南昆明 650500；2.云南省第一人民医院新昆华医院内分泌科，云南昆明 650500；3.云南省第一人民医院新昆华医院护理部，云南昆明 650500

根据2019 版国际糖尿病联盟（IDF）最新数据显示，随着人们生活水平的提高，饮食结构的改变，全球范围内糖尿病患者人数呈现不断增长的趋势，而中国是糖尿病患病人数最多的国家[1]。 许多大型前瞻性研究显示，在 2 型糖尿病患者（type 2 diabetes mellitus，T2DM）中，强化血糖控制可使大血管病变、微血管病变及全因死亡的风险均显著降低。 然而，低血糖经常使血糖控制复杂化。 低血糖是治疗糖尿病患者过程中最常见急性的并发症之一，持续的严重低血糖可导致意识丧失，造成永久性神经损伤，也会导致心律不齐、心肌缺血和心肌梗死，一旦不进行及时的治疗和控制，将会严重影响患者的生活质量，甚至会危及患者的生命[2]。 因此如何在有效控制血糖的同时避免严重低血糖的发生成为人们关注的重点。 成功预测2 型糖尿病患者有效血糖控制且未发生低血糖将推进患者护理。

1 胰岛功能

胰岛功能是指胰岛能分泌胰岛素与胰高血糖素等激素的功能，目前其鉴别和评估主要依靠胰岛素（insulin，INS）和 C 肽（C-Peptide，C-P）水平[3]。C-P 水平是低血糖发生强预警信号，胰岛功能不足的老年T2DM 患者，更容易引起低血糖反应。原因可能是一方面为了控制血糖需应用外源性胰岛素， 而外源性胰岛素在体内作用过程不依赖血糖浓度，从而导致低血糖发生。 另一方面是因为胰岛素缺乏的T2DM 患者，对低血糖的胰高血糖素反向调节反应缺乏， 从而进一步使低血糖反复发作[4]。Chow 等[5]研究发现基线胰岛素缺乏（空腹C-P 水平≤0.15 nmol/L） 与重度低血糖显著相关，C-P 水平可作为生物标记物， 以预测在强化T2DM 治疗过程中出现严重低血糖的风险。 Hope SV 等[6]研究显示，随机非空腹C-P 水平是评估低血糖风险的经济且实用的生物标志物，随着随机非空腹C-P 水平降低T2DM 患者血糖变异性及低血糖风险增加。 吴方团等[7]选取227 例老年T2DM 患者为研究对象，对老年T2DM 患者产生低血糖的特征和胰岛功能对血糖影响进行调查，研究显示C-P水平越低，发生低血糖的风险越高。 由于2 型糖尿病患者的胰岛功能在其诊断时就仅残存50%[8]。 并且随着年龄的增加，病程的延长胰岛功能逐步衰退[9]。 因此，尤其要注意老年T2DM 患者发生低血糖风险。 另外，HbA1c水平，测 24 h 尿游离 8-异前列腺素 F2α（8-iso-PGF2α）[10]、25 羟维生素D3和血清骨钙素[11]也影响胰岛功能。

2 糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbAlc）

HbAlc 是反映血糖控制情况的金标准，是指导治疗调整和护理质量的主要指标， 已成为T2DM 患者诊断标准之一[12]。 但是制订 HbA1c 控制目标应个体化，因为较低水平的HbA1c（和/或较低的HbA1c 目标）通常被视为低血糖的风险因素，随着血红蛋白的下降，低血糖的患病率显著增加[13]，有严重低血糖病史的患者的HbA1c 控制目标不应严格，建议小于8%[14]。另有研究显示， 糖化血红蛋白是无症状低血糖发生的独立危险因素，因此糖化血红蛋白应视为低血糖发生的预警风险因素之一[15]。 刘静[16]选取血糖控制达标的T2DM 患者488例，使用二元Logistic 回归分析低血糖影响因素，研究显示HbAlc 是低血糖发生的危险因素。 Torimoto 等[17]研究也显HbA1c＜7%时，发生低血糖风险随之增加。 刘玲等[18]研究也建议将HbAlc 控制在7.0%~7.9%之间以预防低血糖发生，循证证据等级为A 级推荐。

3 血糖波动（glucose variability，GV）

HbAlc 是血糖控制的金标准，但是并不能反映血糖波动情况[19]，血糖控制良好的患者中仍存在血糖过高或过低的情况。血糖波动也称血糖变异性（glucose variability，GV），指血糖水平在其高峰和低谷之间变化的一种不稳定状态。 目前，一致认为GV 对T2DM 患者发生低血糖风险具有预测作用，GV 与发生低血糖风险存在显著相关性[20-21]。 以动态血糖检测仪（CGM）数据为基础计算出的相关GV 参数已广泛应用于临床研究，CGM 数据可作为评价血糖控制情况的一种有价值的工具[22]。包括血糖标准差（sandard deviation of blood glucose,SDBG）、最大血糖波动幅度(lagest amplitude of glycemic excursion,LAGE)、平均血糖波动幅度（mean amplitude of glycemic excursions,MAGE）等，魏嘉洁等[23]选取 80 例 T2DM 患者根据HbA1c 的水平分为3 组，监测全天血糖变化，研究显示在 HbA1c＜7.0%及 HbA1c≥10.0%的患者中，需警惕低血糖的风险，避免出现GV。郑莉等[24]选取至少发生过2 次低血糖的25 例1 型糖尿病及29 例 2 型糖尿病患者，采用72 h CGM 监测低血糖，研究发现低血糖可能发生于任何HbA1c 水平，对于反复发生低血糖的糖尿病患者， 较低或较高水平的HAb1c 均与低血糖风险增加有关，GV 越大，低血糖风险越大。

4 睡前血糖（bedtime blood glucose，BBG）

T2DM 患者低血糖在三餐前和凌晨各时段可能由于患者胰岛素释放延迟或药物干预均会发生低血糖现象，但以夜间发生低血糖的病例最多[25-27]。 而睡前血糖（bedtime blood glucose，BBG）可以预测夜间低血糖。BBG是糖尿病患者进入夜间睡眠的基础血糖，BBG 的监测不仅可以预防夜间低血糖的发生，还可以作为鉴别清晨高血糖原因之一。 但目前对于BBG 预警值尚无统一观点。 张舒婷等[28]研究显示，60 岁以下的 T2DM 患者，当BBG＜8.0 mmol/L 时，预测夜间低血糖敏感性接近大约60%，60 岁及以上的老年T2DM 患者， 当睡前血糖在9.0 mmol/L 左右时， 可以降低夜间低血糖的发生率，应重视睡前血糖监测，预防夜间低血糖发生。 方芳等[29]以睡前血糖6.0 mmol/L 为干预点，对患者进行睡前护理干预，减少了患者夜间低血糖的发生。 美国糖尿病学会（Americn diabetos association，ADA）也建议将 BBG 控制在 5.6～7.8 mmol/L 水平，对<5.6 mmoL/L 或>8.9 mmo/L者应该调整治疗措施[30]。

糖尿病患者由于后期胰岛α、β 功能缺乏，其胰升血糖素及中枢神经介导的交感神经肾上腺对低血糖的反应缺陷，易反复发生低血糖，另外在睡眠时，神经内分泌反调节作用减弱，易出现夜间低血糖且往往以无症状性低血糖为主[31]，因此尤其需要注意老年糖尿病患者。彭静[32]在老年T2DM 患者血糖小于5.9 mmol/L 时进行预防和护理，成功降低了患者的低血糖发生率。曹宇虎[33]研究显示 60 岁以上 T2DM 患者，BBG≤7.9 mmol/L 时，夜间低血糖发生率占90.6%，BBG>8 mmol/L 时，可避免90.6%的夜间低血糖发生。 李琼仙[34]对于BBG＜6.0 mmol/L的中老年患者加强巡视， 提供预防性个体化的护理干预，减少了低血糖的发生率。

5 降糖药物

应用降糖药物进行治疗，是T2DM 患者控制血糖的最主要的手段，但胰岛素的应用和口服降糖药是最常见的诱发低血糖的因素。不同种类的降糖药物，其疗效、安全性也有差异。 治疗T2DM 患者临床降糖药物包括口服降糖药、胰岛素和胰高血糖素样肽1 受体激动剂(glucagon-like peptide 1 receptor agonists,GLP-1Ras)，常用降糖药物包括：双胍类（如二甲双胍）、磺脲类 (如格列美脲）、苯甲酸衍生物类（瑞格列奈）、α 葡萄糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖和伏格列波糖）及噻唑烷二酮类（TZD）（如罗格列酮），以及近年来热门的新型降糖药物：钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（SGLT2 抑制剂）二肽基肽酶4 抑制剂（DPP-4 抑制剂）。

其中低血糖风险较低的药物包括GLP-1Ras、SGLT2 抑制剂、DPP-4 抑制剂和 TZD[35]。 低血糖风险较高的降糖药物包括磺脲类降糖药和胰岛素。 研究显示，单用磺脲类降糖药患者相较于单用二甲双胍患者的心肌梗死风险、全因死亡率及严重低血糖事件增加，同时有可能会增加缺血性脑卒中及心血管死亡的风险[36]。对比增加磺脲类药的患者，改用磺脲类降糖药的患者发生心肌梗死及全因死亡也均增加，缺血性脑卒中、心血管死亡事件或发生重度低血糖的风险亦无明显区别。 但是近年来，不断有新品种磺脲类药物面世，不同磺脲类药物其作用机制及剂型都存在差异，低血糖发生率也不同，其中格列本脲导致低血糖的发生风险较高[37]。

T2DM 患者在药物控制无效时，胰岛素是最主要的治疗方式。胰岛素最常见的不良反应为低血糖。使用胰岛素严格的血糖控制（HAb1c＜7%）可以减少糖尿病远期并发症，但增加低血糖和不良事件发生的风险。 研究显示，在T2DM 患者中，胰岛素治疗＞10 年，是一个重要的增加严重的低血糖风险预测因素[38]。

6 肝肾功能不全

肝脏是胰岛素降解的主要器官，肝功能受损时可出现胰岛素的降解障碍，血清胰岛素浓度增加。 另外肝功能与肝糖原储备能力相关，因此肝功能越差，发生低血糖风险越高[39]。

随着肾功能的减退，药物在体内代谢速度明显减慢，许多药物（如降糖药）的半衰期延长，降解和排泄减少，在体内发生蓄积而出现不良反应[40]。而胰岛素(INS)在肾脏的代谢减退，容易造成胰岛素（INS）及降糖药在体内蓄积，从而导致低血糖的发生。

肝肾功能不全是T2DM 患者在降糖药物治疗中发生低血糖的风险预测因素，治疗中应注意监测肝肾功能，发现肝肾不能不良时， 要及时调整口服药及胰岛素的用量，以避免低血糖的发生。

7 体质指数（body mass index，BMI）

BMI 是人体脂肪量的重要衡量标志，脂肪组织会分泌肾上腺素，从而对血糖起到一定调节作用。 然而BMI较低的患者脂肪组织较少，对血糖调控作用差，容易发生低血糖[41]。Yun JS[42]根据 2002—2015 年期间登记的国民健康检查数据，对BMI 与严重低血糖之间的关系进行了回顾性研究，调整混杂因素后，BMI 与严重低血糖发生率呈负相关，BMI 越低的患者发生低血糖风险增加。

总结近年来国内外关于研究T2DM 患者低血糖发生的危险因素主要包括以下几方面：①一般因素：如年龄、病程、BMI、住院时间、文化程度、既往低血糖史、低血糖健康教育经历等。 ②治疗因素：降糖药物的使用。③疾病相关因素：如糖尿病并发症、合并其他疾病、行胃肠手术、妊娠等。④代谢指标因素：如HbA1c、肾功能。⑤生活方式相关因素：如饮食、运动、睡眠、情绪等。 该文旨在对T2DM 患者发生低血糖风险预警因素进行总结，包括胰岛功能、HbAlc、GV、BBG、肝肾功能、BMI，以促进临床工作者成功预测2 型糖尿病患者有效血糖控制且未发生低血糖，推进患者护理。