弥散张量成像技术在卒中后抑郁疾病中的应用进展

原亚利，刘 勇，李 选，姚 娓，宫晓洋，高玉玲

1大连医科大学附属第一医院康复医学科，辽宁 大连 116011；2大连医科大学附属第二医院中医科，辽宁 大连116023

卒中后抑郁（PSD）是指发生于脑卒中后，表现为一系列抑郁症状和相应躯体症状的综合征，是卒中后常见且可治疗的并发症之一［1］。50%卒中患者合并发生抑郁，高达50%卒中后抑郁患者会在1年内复发卒中［2］。研究发现，PSD与卒中的不良预后密切相关，不仅导致住院时间延长，神经功能恢复障碍，独立生活能力丧失，甚至导致死亡率升高［3］。因此，临床上对PSD的及时识别和早期干预对改善预后和恢复其社会功能十分重要［4］。但目前临床对于PSD的诊断多以量表评定为主，缺乏客观评价指标，量表评定主观性高，易受多因素影响，造成诊断不准确，影响PSD的早诊断、早干预。

弥散张量成像（DTI）是近年发展起来的MRI新技术，已成为脑研究和临床实践中最流行的MRI技术之一。DTI可以实现二维和三维白质束的可视化，被广泛地用于研究正常和疾病大脑的白质结构及完整性［5］。它可以显示常规MRI检查不能显示的白质微结构改变，而这些改变可能会导致脑卒中患者抑郁症状的发作，故DTI可用于PSD的发病机制研究。此外，脑白质的DTI参数可以作为卒中后功能恢复的评价指标［6］，未来DTI 也能为PSD 的诊断和疗效评价提供影像学依据。本文对DTI在PSD领域的研究进行综述，旨在探讨DTI技术在PSD疾病中的应用进展。

1 DTI的基本原理

DTI利用水分子扩散定量进行成像，在大脑中水分子沿着白质纤维的运动比垂直于白质纤维的运动要快得多，水分子的这种运动特点（称为扩散各向异性）是DTI的基础。DTI常用参数为各向异性分数（FA）和表观扩散系数（ADC）。FA是0到1之间的标量值，是DTI中最常用的表征水分子扩散各向异性的参数，对白质纤维的存在和完整性非常敏感，可以反映白质中纤维密度、轴突直径和髓鞘化［7］。FA值的降低通常被认为与结构小梁破坏、纤维束损伤和髓鞘水肿等病理过程有关。FA值趋近于0则表示纤维束发育不成熟，脱髓鞘或者纤维轴索破坏。正常情况下白质中各向异性很高，反映了沿纤维的快速扩散率和垂直于纤维的缓慢扩散率；在灰质和脑脊液中，各向异性接近于0，各个方向的扩散率都相似［5］。ADC值可以全面描述水分子的微观运动，反映扩散的程度。ADC值的增加表明水分子的扩散增强，这可能是由于细胞膜的结构损伤和随后细胞外空间的扩展所致［8］。通过定量分析以上参数在生理病理条件下的变化，对脑白质纤维束进行三维示踪成像，可直观显示其走形、结构、数量及其相互联系［9］。DTI成像与解剖图相结合能够真实准确地反映大脑结构的生理状态和病理改变。

基于DTI可以无创显示活体脑微结构变化、神经连接及白质纤维束完整性等特点，临床常用DTI探索PSD的神经解剖学和影像学改变以及大脑的生理病理变化，但鲜有将其用来进行临床治疗效果的评价。

2 PSD

2.1 PSD的危险因素

PSD的危险因素包括年龄、性别、卒中的病变位置和体积、卒中类型和严重程度、身体残疾、功能障碍、社会因素、病史、遗传因素、脑部疾病等［10-15］。其中最常见危险因素是中风严重程度、身体残疾和功能障碍［12］。一项关于PSD风险因素的研究发现，个体劳动者和失业人士PSD发病率均为66.67%；27～36及47～56岁中年人PSD发病率为60%；左脑病变40.74%［11］。虽然病变部位与PSD的关系存在分歧，但大多数左脑病变的脑卒中患者PSD患病率高。这与既往一项荟萃分析的观点一致，荟萃分析认为左半球卒中患者在卒中亚急性期更容易患PSD［13］。有研究显示中度全脑小血管疾病与PSD的发生显著相关，而与卒中前抑郁无关。女性和存在抑郁史者发生PSD的频率更高。但也有研究认为性别和PSD没有关联［16］。中度全脑萎缩患者表现出较高的可能性存在PSD［17］。此外，遗传和表观遗传变异、脑白质疾病（如白质高信号）、脑血管解除管制（如脑出血）可能是相关的因素［18］。总之，高龄、女性、失业、左半球病变、严重中风、有身体残疾和功能障碍（如认知障碍、失语症）、有抑郁病史、遗传易感、中度全脑小血管疾病和全脑萎缩的患者是PSD的高危人群，临床上对于这类人群应提高警惕，避免漏诊。

2.2 PSD发病机制假说

PSD的病理生理学是复杂、多因素的，是神经生物学功能障碍和社会心理困扰及遗传易感性共同作用的结果［19,20］，有证据表明神经生物学因素是与PSD相关的主要因素［21］。PSD与生物因素之间的关联包括单胺类系统的改变［22］、下丘脑-垂体-肾上腺轴异常［23］、前额叶皮质下回路中断［24］、神经可塑性和谷氨酸神经传递的改变［25］，以及过量的促炎细胞因子［26］、小脑功能障碍［27］等。其机制可能是过量的促炎细胞因子白介素6刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴引起外周血中皮质醇水平升高，进而导致神经可塑性和细胞弹性受损发生PSD。正如促发炎性细胞因子水平升高以应对组织损伤的反应一样，心理社会压力也会引起细胞因子水平升高［28］。

发病机制中生物-心理-社会模式被广泛接受，卒中的突然发生，导致患者心理应激障碍，心理平衡失调，难以融入社会，进而产生抑郁症状。随着研究的深入，有学者开始怀疑PSD和原发性抑郁症发病机制是否相同，一项通过对PSD大鼠的研究回答了这个问题，研究中没有发现PSD大鼠海马中脑血流量的显著异常，而在激光散斑成像技术监测下发现原发性抑郁症小鼠脑血流的调节能力受损［29］。这表明PSD和原发性抑郁症可能是由不同的病理生理机制引起的［8］。虽然PSD的发病机制尚未阐明，但大多数患者有神经生物学的改变，且社会心理学和遗传学机制的落脚点也是神经生物学，故神经生物学未来依然是研究的热点和重点。

2.3 PSD的生物标记物

基于气相色谱/质谱的血浆代谢组学方法结合多元统计分析研究PSD患者血浆特征性代谢谱发现，与卒中后非抑郁的患者（PSND）相比，PSD组的棕榈酸、油酸、亚油酸、焦糖酸、脯氨酸、鼠李糖显著升高，而草酸盐显著降低。这7种代谢物被定义为前哨代谢物，为PSD和PSND的分类提供了特征性代谢改变［30］。采用液相色谱-质谱结合多变量和单变量统计分析的研究发现，与PSND组相比，PSD组的对氯苯丙胺、苯乙酰谷胺酰胺和DHA水平较高，而甜菜碱（三甲基甘氨酸）、棕榈酸和3-甲氧-4羟基苯乙二醇硫酸酯盐的水平降低，这6种代谢产物提示PSD患者存在氨基酸和脂质代谢紊乱，氧化应激增加［31］。对神经营养因子的研究发现脑源性神经营养因子（BDNF）和前体物proBDNF的不平衡影响海马的神经发生，在PSD的发病机理中起重要作用，调节BDNF和proBDNF的相对水平可以改善PSD大鼠的抑郁样行为，BDNF可以作为3月时PSD的独立预测因子［32,33］。但也有研究发现神经胶质细胞源性神经营养因子在PSD和PSND组中没有显著差异，很难将胶质细胞源性神经营养因子作为PSD的判别指标［33］。此外，血清转甲状腺素蛋白水平低的卒中患者容易被诊断为PSD，并在1月的随访中患抑郁症的风险增加4.84倍，表明转甲状腺素蛋白可能是PSD的有效生物标志物，也是卒中后1月发生抑郁的重要预测指标［16］。对PSD的生物标志物研究揭示了蛋白和脂质代谢物紊乱、氧化应激、炎症/抗炎状态失衡和神经营养因子减少、谷氨酸能神经递质增加和遗传易感性等不同因素共同参与了PSD的发展［34］。

有效的生物标记物可以帮助及早准确识别PSD，根据以上的研究，当发现卒中患者血浆中油酸、亚油酸、焦糖酸、脯氨酸、鼠李糖、对氯苯丙胺、苯乙酰谷胺酰胺和DHA水平显著升高；草酸盐、甜菜碱（三甲基甘氨酸）、转甲状腺素蛋白和3-甲氧-4羟基苯乙二醇硫酸酯盐的水平显著降低时，应及时进行诊断，做到早干预早治疗。除此之外，转甲状腺素蛋白和BDNF可分别作为卒中后1月和3月发生抑郁的预测指标。维持卒中患者体内BDNF和proBDNF的平衡和调整相关生物标记物在正常范围内可能是对PSD的有效预防和治疗措施。对生物标记物的不断深入研究也将帮助更好的理解和研究PSD的发病机制。

3 DTI与PSD

3.1 基于DTI研究PSD的风险因素

运用DTI研究病变位置与PSD关系中发现额叶中风后PSD的发生率高达54%，基底节区病变在亚急性期与PSD显著相关，内囊双侧前支FA的减少与PSD风险增加有关［35］。有学者在利用DTI研究PSD的风险因素时，设定了一个抑郁相关的子网络，在子网络中，神经解剖区域被定义为一个节点，DTI衍生的白质连接充当边，子网的局部效率下降是PSD的一个重要危险因素。与PSD相关的白质网络的第一个图论分析发现，右侧岛叶皮质和上纵束、左侧壳核以及更广泛区域的FA减少都与抑郁症有关［7］。这些危险因素的研究表明，炎症变化、基因表达、功能性脑连接性、假定脑区体积和白质高强度有可能与PSD的风险分布有关［36］。与之前的危险因素研究相比，运用DTI技术发现的危险因素更加微观具体，更容易在影像学检查中反映出来，可以促进DTI在PSD的影像学诊断的发展。

3.2 脑白质微结构异常与PSD

有研究利用DTI研究卒中患者白质束的微结构异常与抑郁症状的关系，研究对象为急性缺血性脑卒中患者和健康对照组，对所有人进行量表评分和DTI检查，并进行了6月的随访，发现FA值的增加与抑郁量表评分的变化呈显著负相关，这提示DTI 检测局部白质纤维的功能可以反映PSD的治疗效果；此外，白质束的微结构损伤可能会导致脑卒中患者抑郁症状的发作，促进脑卒中患者轴突损伤的恢复可能会阻止抑郁症状的发生，这为PSD的治疗提供了方向［37］。有学者在小血管疾病患者中用DTI确定白质微结构损伤和抑郁症状之间的关联,研究发现与小血管疾病相关的皮层-皮层下回路的中断可能会导致老年人的抑郁，还发现小血管疾病患者抑郁症状与脑白质微结构损伤之间的存在直接关联［38］。以上研究表明，脑白质微结构异常或损伤确实会引起PSD，DTI技术可以确定白质损伤部位及类型，帮助阐明或验证PSD的发病机制假说，DTI在PSD研究中的不断突破，使其未来可能成为PSD的诊断和疗效评价指标。

3.3 边缘系统与PSD

有研究使用DTI研究了卒中后边缘系统的宏观和微观结构完整性，对19例缺血性脑卒中患者（病变远离边缘系统），在1年内连续成像3次，测量了边缘系统8个不同区域的皮质厚度、皮质下体积、平均扩散率和FA。采用多因素混合模型进行统计分析，结果发现随着时间的推移，丘脑、海马和杏仁核同位皮质下体积显著降低，平均扩散率显著增加；在12月时，内皮质和周围皮质的同位皮质厚度明显小于对位半球；与1月的评估相比，12月扣带回的皮质厚度在尾侧和峡部区域显著降低；与相应的对照区相比，扣带回纤维在尾侧、前侧和后侧的平均扩散率则升高。DTI测量显示被观测的脑组织体积伴有微结构变化，这些微结构的改变可能是继发于与大脑和小脑相连的边缘系统白质通路的Wallerian变性。研究结果提示不管病变位置如何，PSD的发生都可能与边缘系统中持续的单侧神经元丢失或继发性变性相关［39］。缺血性脑卒中患者可能因为缺血缺氧引起边缘系统的神经细胞损伤变性，继发脑组微结构改变，进而发展为PSD。要尽快纠正患者缺血状态，减少神经细胞损伤，避免发生PSD。

3.4 扣带回改变与PSD

扣带回是神经外科手术中缓解慢性疼痛和精神疾病（包括焦虑症、抑郁症和强迫症）的靶点。众多抑郁症患者的DTI研究表明，扣带回皮质的异常可能是抑郁症病理学的一个重要标志。有研究假设由局灶性脑梗死引起的扣带回皮质微结构异常可能在PSD中发挥作用，并收集了不同的DTI系数（如FA、ADC等）的多重信号分布测量。初步发现DTI测量的扣带回皮质的多个扩散指数与PSD症状有关。另外，此研究观察到PSD患者扣带回皮质体积的减少可能是由扣带回的胶质细胞减少所导致，因为轴突数量和大小变化不大，提示脑卒中后扣带回皮质脱髓鞘会继发神经元丢失［40］，提示扣带回结构异常与PSD的发生密切相关，其DTI系数异常可提示患者发生PSD，需进一步明确其微结构异常、DTI系数与PSD之间的具体联系。

3.5 基于DTI探索PSD的生物标记

有学者利用DTI构建结构脑网络，计算并比较PSD和PSND的网络测量，研究了功能评估与网络连接之间的关联。成功检测到局部连接中断的区域主要位于认知系统和边缘系统中。更重要的是，PSD患者的全脑和区域网络测量与抑郁症的严重程度有关，表明破坏全脑和局部网络拓扑可能导致PSD患者的抑郁症状。因此，基于连接体的网络测量可能是评估脑卒中患者抑郁水平的潜在生物标记［41］。大脑的连接是依靠白质束形成的，而DTI可以描记白质束的走形，因此才能利用DTI构建脑结构网络，发现认知和边缘系统脑连接的中断和抑郁症的发生相关，这种基于DTI的网络测量是不同于血浆中脑代谢产物的影像学生物标记，是DTI作为PSD影像学诊断指标的依据。

总的来说，利用DTI技术，已经发现了以往无法探索到的更加微观的脑组织改变，发现边缘系统、扣带回等部位的脑白质结构异常和脑神经连接的中断与PSD的发生密切相关。DTI提供了常规MRI技术所无法获得的图像对比度、关于白质的独特信息和神经元通路的三维可视化，能从若干图像特征性参数变化中反映中枢神经系统正常或异常改变，为PSD的临床诊断和治疗提供更具功能性的影像。在不同病理条件下，白质病变部位的弥散特性指标与正常组织指标有不同程度的量化差别，这些差别可以借助DTI技术辅助进行PSD的病理学机制研究和早期诊断［42］。从以上研究中可以看出，DTI可以灵敏地反映PSD患者大脑的细微结构和功能改变，帮助验证已经提出的发病机制假说，未来可能成为PSD诊断和疗效评价的客观影像学指标。

4 未来与展望

目前DTI技术应用十分广泛，是目前唯一实现无创绘制活体大脑白质神经纤维通路的方法。在脑血管病、精神分裂症及抑郁症的研究中可以发现各种由精神疾病引起的脑白质结构异常［43］。DTI的主要优点之一是能够区分不同的白质结构，从而在纤维扭曲的疾病中（如脑瘤）具有很大的放射学价值［5］。

但由于DTI造影无法处理纤维交叉，可能导致白质网络的构建不准确，进而影响实验结果的准确性［7］。另外，DTI模型以两个假设为基石，这两个假设并不一定正确。第一个是白质中的扩散是高斯的［44］，而区域化和限制性扩散必然导致白质的非高斯扩散；第二个假设是使用一个扩散张量来描述一个像素是足够的，但一个像素包括成千上万轴突和胶质细胞，一个扩散张量不可能完整反映这些细胞。除此之外，MRI信号的改变可归因于许多因素，包括水肿、脱髓鞘、胶质增生和炎症。通常，FA在所有这些病理中显示出类似的减少趋势，因此是非特异性的［5］。

尽管新兴的DTI技术已经增进了人们对PSD的理解并被广泛应用，但该技术仍需在获取方案、图像处理、分析和解释等方面不断得到验证和完善。目前的研究大多集中在PSD患者的病变区或非病变区DTI系数异常，并不能提供异常参数的准确数值与PSD的具体关系，相信随着DTI技术在PSD中的不断应用和研究，此技术未来会成为PSD诊断中极具价值的影像学依据之一，为早期识别和深入研究PSD发挥更加重要的作用。