单指数、双指数及拉伸指数模型扩散加权成像在卵巢肿瘤及子宫内膜癌中的应用进展

刘艳美，王倩倩，侯 聪，杨慧敏，姜兴岳，刘新疆，2

1滨州医学院附属医院放射科，山东 滨州 256603；2上海市浦东医院（复旦大学附属浦东医院）放射科，上海201399

卵巢肿瘤和子宫内膜癌（EC）均是常见的妇科肿瘤，其中卵巢癌的发病率在女性生殖器官恶性肿瘤中仅次于宫颈癌和EC排第3位，致死率为妇科肿瘤首位［1-2］，预后最差［3］。由于卵巢癌发病隐匿，早期缺乏特异临床症状和体征，作为常用筛查方式的超声检查和实验室肿瘤标记物检查的敏感度和特异性均比较差［4］，而且卵巢癌的鉴别诊断、病理分型及临床分期对治疗方法的选择和临床预后非常关键。EC作为仅次于宫颈癌的妇科恶性肿瘤基本诊断方式为超声检查和诊断性刮宫，超声检查在妇科疾病筛查中具有重要作用，但其组织分辨率差且缺乏特异性，不能单独作为诊断依据，而诊刮术仅是取部分子宫内膜而非涵盖所有病变区域进行病理检查，因此，诊刮术的病理结果假阴性率较高，此外，诊刮术是有创检查，部分早期特别是无症状患者接受度较差。MRI检查具有无创性、多方位成像、软组织分辨率高等优势，有利于妇科肿瘤的早期诊断、定性诊断和良恶性鉴别诊断，特别是功能成像技术的使用，使得可以在无创检查中获得病变组织的生物学特征。

磁共振扩散加权成像（DWI）测定的表观扩散系数（ADC）值属于单指数模型，其优点是模型简单，计算结果稳定，但缺点是模型假设理想，ADC值反应的是单体素内各种成分的平均的扩散系数，但实际上单体素内各种组织成分都可对ADC有贡献，其中包括组织的扩散和组织的灌注。体素内不相干运动（IVIM）模型-双指数模型于1986年被首次提出［5］，作为DWI技术的发展和延伸，其旨在区分组织中纯水分子扩散与微循环灌注，从而能更精确的评估组织内水分子的运动和血流灌注的情况。包括3个参数：ADC-slow即D：为纯扩散系数，代表体素内纯水分子的扩散；ADC-fast即D*：为伪扩散系数，代表体素内由微循环引起的扩散；f为灌注分数，代表体素内快速扩散占总体扩散的百分率。其公式为：Sb/S0=(1-f)×exp(-b×D)+f×exp[-b×(D*+D)]，其中Sb、S0分别代表b取某个b值(b≠0)及b=0时的信号强度；b 值为依赖于扫描序列的扩散敏感因子。IVIMDWI 首次被提出后，先后应用于神经系统和消化系统。随着现代影像诊断技术不断革新进步，IVIM-DWI被不断尝试并成功应用到了更多组织、器官病变的诊断与病变良恶性的鉴别、恶性肿瘤的分型、分期中，现已广泛开展于头颈部、乳腺、消化系统和泌尿生殖系统等方面［6-10］。除了宫颈癌之外，IVIM-DWI在其他妇科肿瘤如卵巢肿瘤、EC中的应用还比较少。近年来，IVIM-DWI在卵巢肿瘤和EC中的应用也取得了比较有临床意义的进展［11］。有学者提出了拉伸指数模型，是DWI的另一衍生模型，同时也是双指数模型的补充［12］。它摒弃了单指数模型的水分子随机运动满足高斯分布的理想状态和双指数模型的人为设定体素内多个质子池扩散速率连续分布且发生在特定质子池中的假设，用它的两个参数：分布扩散系数（DDC）和拉伸指数α值来描述体素内弥散速率的不均匀性。其公式为Sb/S0=exp[-(b×DDC)α]。其中α值为扩散异质性指数，反映组织的复杂程度即组织异质性，变化范围0～1。DDC反映平均体素内扩散速率，拉伸指数模型的DDC值与ADC呈正相关，当α=1时，DDC反映单指数信号衰减，等同于ADC；α=0时，DDC反映多指数信号衰减。

1 不同弥散模型在卵巢肿瘤中的应用

1.1 IVIM应用于卵巢上皮癌病理分型中

卵巢上皮癌（EOC）是卵巢恶性肿瘤中发病率最高的病理分型，其病理分型可根据二元分型理论分为I型（低级别）和Ⅱ型（高级别）［13］，准确分型对选择恰当的治疗方式有指导意义。有学者对54例已经手术病理检查确诊为EOC 的患者行IVIM-DWI 检查，将其分为I型（低级别）和Ⅱ型（高级别），测量相关参数并比较两种分型间参数的差异［14］，研究结果显示：Ⅱ型EOC的ADC、D值较I型偏低，原因是Ⅱ型EOC组织细胞密度相对更高，膜结构更复杂，水分子扩散受限更明显，而D值除去了微循环灌注的干扰和血管结构的假扩散导致的DWI信号减弱，故D 值反映肿瘤组织的分子扩散运动较ADC值更精准［15］。此外，Ⅱ型EOC的f值低于Ⅰ型（P=0.02），表明D 值、f 值在EOC 的分型中可作为评估指标。但D*值在Ⅰ、Ⅱ型EOC中的差异无统计学意义（P=0.720），原因可能是D*值对信噪比的要求比较高，而且D*值的大小与心动周期中的收缩期和舒张期相关［16］，与尹希等［17］的研究结果一致。D值对应的ROC曲线下面积（AUC）高于ADC、f值对应的AUC，由此可见，D值对EOC分型诊断的敏感度和特异性较高。综上所述，IVIM-DWI参数D值、f值均可作为评估EOC分型的指标，其中D值的诊断效能较好。

1.2 不同弥散模型在卵巢良恶性肿瘤鉴别中的应用

有学者将36例良性卵巢肿瘤和34例恶性卵巢肿瘤患者的加权成像各参数进行回顾及分析、比较［18］，结果显示：良性病变的D值高于恶性病变，可能是因为卵巢恶性肿瘤具所有恶性肿瘤增殖不受限、增殖速度快的特性，导致肿瘤细胞数量剧增，细胞间隙被压缩，间质减少，组织内水分子的弥散受限，这同另一研究［8］结果大致相同。α和DDC值在恶性组均低于良性组，可能原因有二：一是恶性病变的细胞较良性病变致密，其间隙内水分子弥散阻力增大；二是恶性病变细胞增殖速率增大、异型细胞数量和种类多，新生血管网不规则、韧性差，易发生自身内部的出血、坏死，进一步增加了恶性病变的组织异质性，这与另一项研究结果相一致［19］：该研究认为，在前列腺肿瘤中拉伸指数模型的参数DDC及α值均较正常前列腺组织明显降低。研究还显示：D*和f值在鉴别良恶性病变时并无优势，可能是因为研究中取b值数目不够多，也可能是因为卵巢恶性肿瘤细胞无限增殖，导致细胞致密，微血管受推挤变形而影响了组织的灌注。另外，良性卵巢肿瘤中的ADC值较恶性卵巢肿瘤的低，既往部分研究［20-21］与之一致，但也有部分研究并不支持这一结果，即部分良性肿瘤表现出恶性肿瘤中水分子扩散显著受限的特性。因此，联合单指数、双指数及拉伸指数模型应用于卵巢良恶性病变的鉴别诊断中可以打破原有诊断的局限性而提高诊断的准确性。

2 不同弥散模型在EC中的应用

2.1 EC的诊断

有学者回顾性分析了52例受试者（28例EC患者和24例子宫内膜正常患者）的IVIM-DWI资料，取b值10 个，分别为0、20、40、80、160、200、400、600、800 和1000 s/mm2，测量并比较各参数并采用受试者工作特征（ROC）曲线评价各参数诊断EC的意义［22］。计算并分析所得参数后的结果显示：EC组的ADC、D、DDC值较子宫内膜正常组的相应参数值低，与既往研究结果：恶性肿瘤细胞过度增殖，内外间隙变小，膜结构更复杂，水分子扩散受限更明显相一致，而参数D值较ADC值普遍较低，是因为除去了微循环灌注的干扰和血管结构的假扩散导致的DWI信号减弱。虽然可得出结果：EC组的D*值较子宫内膜正常组低，但在鉴别两者时并不存在临床意义，这与另一研究结果［23］不一致，可能是因为子宫内膜细胞结构较乳腺腺体致密，EC发生后对局部微循环灌注和血流速度的影响较小，因此灌注信息变化不大。EC组的f值较子宫内膜正常组偏低可能是因为f值反映组织的总灌注信息，EC细胞异型性增多、成分更复杂，组织内易发生出血、坏死、囊变等均可因干扰水分子的运动而影响f值；EC组的α值较子宫内膜正常组偏低可能是因为α值越小，表示肿瘤组织病变成分的复杂性和丰富度越高，水分子扩散运动的方式越多样化，EC属于恶性肿瘤，其异质性较正常子宫内膜高，因此测得的EC组的α值小于子宫内膜正常组。研究结果显示：ADC的AUC为0.949，大于其他参数值的AUC，故ADC值诊断EC的效能较高。

2.2 子宫内膜良恶性病变的鉴别诊断

有学者回顾性分析了45 例患者（已经病理证实为I期EC的31例患者和14 例确诊为子宫内膜息肉（EP）的患者资料［24］，取b 值11 个（b=0、20、50、100、150、200、400、800、1200、2000、3000 s/mm2），经过计算分析所获得的相关参数值，结果显示为EC组的ADC、D、f、DDC及α值均较EP组偏低，而其D*值则高于EP组；EC组的ADC和D值较EP组明显偏低，原因可能是EC属于恶性肿瘤，可高表达细胞增殖抗原Ki-67［25］等物质，因此，EC细胞增殖较EP更显著，细胞间隙压缩，组织间液压力增加从而导致水分子弥散阻力增大。同时DDC值反映组织内水分子总扩散情况，因此EC的DDC值亦低于EP。ADC值相比D值而言还反映病变组织的微血管的血容量，因此D值反映水分子扩散及肿瘤组织增殖情况更准确。D*反映组织血流灌注情况，恶性肿瘤增殖的同时可生成更多新生血管以满足自身血供，EC属于恶性肿瘤，EP仅是局部子宫内膜的过度增生，故EC的血流灌注高于EP。当病变组织的异型细胞种类和数量越多、成分越复杂，所得α值就越趋向于0［26］，EC属于恶性肿瘤肿，其异型性程度高，新生血管过度增殖，间质增多，因此EC的ɑ值较EP低。EC组的f值小于EP组可能原因是f值所受到的干扰因素较多［27］。

2.3 EC分级及肌层侵犯的术前评估

有学者搜集了部分典型病例，均已经手术病理结果显示为EC并且均已行IVIM-DWI检查，其中G1级（高分化癌）、G2 级（中分化癌）16 和G3 级（低分化癌）分别为13 例、16 例和14 例，肌层浸润深度＜50%者30例，≥50%者13例，测量肿瘤的各参数值并对其进行分析，结果显示：EC的ADC、D、f值随病理级别的升高而降低［28］，这与既往研究中Woo等［8］发现ADC、D值与原发性肝癌病理分级呈负相关、Zhu等［29］发现D值随肾透明细胞癌分化程度的降低呈下降趋势的结果一致。其中ADC 值诊断G3级EC的ROC曲线下面积较D值高，提示ADC值鉴别诊断EC分级的效能较D值更佳。由研究还可知：ADC值、D值均可于临床手术前用来客观评价EC肌层侵犯的深度，并且D值的评价效能较ADC值更准确，是因为D值除去了微循环灌注的干扰和血管结构的假扩散导致的DWI信号减弱。由既往研究［30］可知：f值可反映肿瘤血管生成情况，肿瘤内部新生血管增殖随肿瘤病理分级的增高和恶性程度增加而愈加旺盛，但新生血管网不规则、质脆的特点易致肿瘤组织缺血、缺氧而坏死，因此，f值目前不能完全准确的反映肿瘤组织的微循环灌注情况。D*值在不同病理分级的EC之间无明显的相关性（r=0.220，P=0.157），与既往研究［13］结果：D*值的平均值在上皮性卵巢癌分型中的差异无统计学意义一致。虽然D*值在不同病理级别之间有统计学差异，但在部分病理级别的定性中也存在重叠，故D*值的价值仍待研究。

2.4 EC的诊断与分级

既往研究表明，单纯依据单指数模型参数ADC值并不能鉴别诊断全部良恶性肿瘤。而有研究对18例癌前病变患者和43例EC患者（其中包括高分化G1、中分化G2、低分化G3）、子宫内膜正常者20例进行DWI扫描，测量各模型参数进行比较［16］，结果显示：各模型参数中可依据细胞的密集程度来测量水分子扩散受限程度的ADC、D、DDC值由子宫内膜正常组到EC的G3组呈衰减趋势，原因是子宫内膜由癌前病变发展到EC的进程中，细胞发生一系列变化，其中包括细胞数量的骤增，体积不规则增大，细胞核数量、体积增大、染色加深，核质比显著升高，细胞间粘着性减小，这些变化都会成为水分子扩散的阻碍，而且肿瘤的病理级别越高，水分子弥散受阻越大［31-32］。D值较ADC值除去了微循环灌注的干扰和血管结构的假扩散导致的DWI信号减弱，由此D值较ADC值低，而且由该研究可知D值比ADC值在组间的重合率低，故D值反映扩散信息的准确性更高。由既往研究可知，拉伸指数模型作为DWI的另一衍生模型，同时也是双指数模型的补充，其稳定性更好［33］。该研究显示：DDC值较ADC值对EC的诊断价值高。研究结果还显示：子宫内膜病变组的f值均小于子宫内膜正常组，可能是因为f值代表微循环的扩散占总扩散量的比例，而癌前病变和恶性肿瘤的微循环灌注已不同于正常组织，肿瘤新生的异常血管网不规则、易破碎，导致微循环异常，进而引起组织缺血、缺氧坏死，故而微循环扩散速率随之降低，进一步加剧了微循环灌注降低的程度。研究还得出：ADC、D、DDC值诊断EC的效能高于病理分级，其中D、DDC值的效能优于ADC值，DDC值更优于D值，而在判断肿瘤病理分级时，D值较DDC值效能更高。但D*值在EC的诊断和病理分级中的优势并不明显，可能是因为需要在采集的数据中实现足够高的信噪比才能得到比较准确的D*值［34］，也可能D*值受到心动周期的影响，收缩期、舒张期分别对应上升、下降趋势［35］。综上所述，双指数模型和拉伸指数模型作为DWI的衍生模型，它们对EC的诊断和判断病理分级有更好的价值和效能。

2.5 EC术前肿瘤分级评估

有学者搜集了49例EC患者行DWI和IVIM-DWI检查（其中G1级、G2级、G3级各为15例、20例、14例），测量各参数值并分析评估［16］，结果显示：ADC值和D值随EC病理级别增高而呈下降趋势，与既往部分研究［27-28,36］结果大致相同，可能原因是随EC的病理级别增高，其肿瘤细胞异型性及密度增加、细胞间隙减少致组织间液压力升高进而导致水分子的布朗运动显著受限。但也有研究［37］则否认EC的ADC值与肿瘤的病理分级之间存在相关性，理由是G1级、G2级、G3级EC之间的ADC值存在较高的重叠率。因此目前尚未有研究证实ADC值与肿瘤的病理分级之间存在明确的相关性；另外，ADC值、D值对应鉴别G3级和G1～2级EC时的ROC曲线下面积均较高。另一研究结果显示ADC值、D值均随肿瘤的病理分级增高而呈下降趋势，其中D 值的诊断效能较ADC 值高［38］，两研究结论大致相同。但D*值、f值对评价EC病理分级无意义，可能是因为D*值、f值理论上均与组织血流量相关，子宫内膜在月经周期的不同阶段所受雌、孕激素作用的量不同而出现血流量不同，此外精神因素也会因影响月经周期及雌、孕激素的分泌进而影响子宫内膜的血流量。也可能是因为D*值受心动周期的影响［34］或采集的数据中未能获得足够高的信噪比而影响了D*值的准确性［33］。f值反映新生血管情况，肿瘤新生血管迅速增殖，其新形成的血管网质脆、欠规则，则微循环灌注异常，肿瘤组织缺血、缺氧坏死，进一步加剧了微循环障碍的程度。综上可知，ADC值、D值均对术前评估EC的病理分级有临床意义，且均对G3级EC的诊断效能较好。

3 小结

双指数模型和拉伸指数模型以同时兼具无创性、无需对比剂的优点和更精准评估肿瘤组织中水分子扩散及微循环灌注的优势越来越受临床研究青睐。虽然目前已部分开展并应用于腹部、头颈部及乳腺肿瘤的诊断、分级、分型及临床分期中，但应用于EC和卵巢肿瘤中的研究较少。拉伸指数模型较双指数模型的优势摒弃了人为设定体素内多个质子池扩散速率连续分布且发生在特定质子池中的假设。因此，今后需加强对双指数模型和拉伸指数模型的重视并积极将其应用到更多相关的研究中，为临床提供更多更精确的指导。