糖化血红蛋白变异性与糖尿病微血管并发症关系的研究进展

缪 雅， 杨玉琳， 朱怡洁， 盛长生， 田景琰

（上海交通大学医学院附属瑞金医院a.内分泌代谢病科 上海市内分泌代谢病临床医学中心上海市内分泌代谢病研究所;b.高血压科 上海市高血压研究所，上海 200025）

糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，1型和2型糖尿病是常见的2种主要类型。一项在2015—2017年进行的大规模调查显示[1]，根据美国糖尿病协会（American Diabetes Association,ADA）的诊断标准，中国大陆18岁及以上人群总糖尿病的加权患病率为12.8%；根据世界卫生组织（World Health Organization,WHO）的诊断标准，该人群总糖尿病的加权患病率为11.2%。糖尿病是我国严峻的公共卫生问题，而全球的糖尿病患病情况同样不容乐观。据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation,IDF）报道[2]，2019年全球20～79岁成年人糖尿病患病率为9.3%。糖尿病视网膜病变、肾病和神经病变等糖尿病微血管并发症常导致各种不良预后。探究影响这些微血管并发症发生、发展的危险因素具有重要的临床意义。在过去几年中，越来越多的证据表明，血糖变异性与部分糖尿病微血管并发症密切相关[3-4]。

血糖变异性有短期和长期2种。短期血糖变异性涉及血糖在日内或日间的波动，长期血糖变异性则涵盖数月到数年的波动。短期血糖变异性可以通过持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring,CGM）评估[5]，而长期血糖变异性主要用糖化血红蛋白A1c（glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c）或空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）的访视间变异性衡量[6]。本文将对长期血糖变异性最常见的衡量指标HbA1c变异性作一探讨[7]。

评估HbA1c变异性的常见指标

衡量HbA1c变异性的方法很多，选择合理的指标来评估HbA1c变异性至关重要。较常用的为标准差（standard deviation,SD）、变异系数（coefficient of variation,CV）、独立于平均值的变异系数（variation independent of mean,VIM）和平均真实变异性（average real variability,ARV）4种方法[8-11]。在不同的研究中，研究者采用的衡量指标常存在差异。

HbA1c变异性与糖尿病微血管并发症的关系

近年来，HbA1c变异性与糖尿病微血管并发症的关系已成为研究热点。针对糖尿病视网膜病变、肾病和神经病变这3种微血管并发症，讨论近年关于HbA1c变异性与糖尿病微血管并发症相关性的研究进展。

一、HbA1c变异性与糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变是视觉破坏性糖尿病微血管并发症，主要特征为视网膜血管渗漏、炎症和新生血管形成[12]。糖尿病视网膜病变通常分为非增生型和增生型[13]。

有多位学者研究了HbA1c变异性对1型糖尿病患者糖尿病视网膜病变的影响。在一项纳入35 891例1型糖尿病患者的多中心研究中，Hermann等[14]通过Cox回归分析表明，在校正糖尿病发病年龄、性别和中位HbA1c后，用CV表示的HbA1c变异性是糖尿病视网膜病变的独立危险因素。此外，在另一项前瞻性队列研究中，Virk等[4]把1型糖尿病研究对象限定在青少年（12～20岁），并采用了较早的临床终点，发现校正已知风险因素后，SD-HbA1c与早期视网膜病变风险增加显著相关[优势比（odds ratio，OR）=1.32;95%置信区间（confidence interval，CI）:1.00～1.73]。结果显示，对于1型糖尿病青少年患者来说，较大的HbA1c变异性可预测糖尿病视网膜病变。而Rosa等[15]对1型糖尿病患者（＞17岁）的研究显示，HbA1c变异性与糖尿病视网膜病变的相关性同样可延伸到具有多种族背景的人群。

在肾功能不全和心血管事件意大利多中心研究中，Penno等[16]对2型糖尿病患者用SD作为衡量HbA1c变异性的指标，发现其对糖尿病视网膜病变无影响。之后，Foo等[17]针对亚洲2型糖尿病患者进行了回顾性研究，认为HbA1c变异性与中度糖尿病视网膜病变无关。然而，Takao等[18]使用Cox比例风险模型进行多变量和分层分析后发现，当2型糖尿病患者平均收缩压正常[＜130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]时，促进糖尿病并发症的因素相对较少，HbA1c变异性的影响可能更容易体现，对视网膜病变有预测作用。值得注意的是，胡佳琪等[19]在对2型糖尿病患者平均4年的随访中发现，以SD表示的HbA1c变异性是糖尿病视网膜病变的独立危险因素。未来需要更多研究在2型糖尿病患者中进一步探讨其相关性。

二、HbA1c变异性与糖尿病肾病

糖尿病肾病以蛋白尿和肾功能进行性丧失为特点，是终末期肾病的主要原因[20-21]。通常用蛋白尿和估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）作为糖尿病肾病临床分期的指标[22]。

中位随访时间为5.7年的芬兰糖尿病肾病（FinnDiane）研究[9]通过Cox回归分析表明，校正平均HbA1c和传统危险因素后，连续HbA1c的SD与肾脏疾病的进展独立相关[风险比（hazard ratio，HR）=1.92，95%CI：1.49～2.47]，因而可以预测1型糖尿病患者肾脏疾病的进展。在另一项中位随访时间长达8.1年的前瞻性队列研究中，Virk等[4]进行多变量分析后发现，1型糖尿病青少年的SD-HbA1c与蛋白尿（OR=1.81，95%CI：1.04～3.14）、升高尿白蛋白排泄率对数值（OR=1.10，95%CI：1.05～1.15）相关。研究认为，HbA1c的变异较大可预测1型糖尿病青少年患者的早期肾病。

在2型糖尿病中，越来越多的研究集中探讨HbA1c变异性与糖尿病肾病的相关性。Lin等[23]对3 220例2型糖尿病患者的数据分析表明，以CV表示的HbA1c年变化与糖尿病肾病密切相关。Yun等[24]对2型糖尿病合并晚期糖尿病视网膜病变患者进行了横断面研究，发现HbA1c变异性与严重糖尿病肾病[尿白蛋白肌酐比（urinary albumin creatinine ratio,UACR）≥30 mg/g且eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）]有关。值得一提的是，Dorajoo等[25]对2型糖尿病合并正常蛋白尿患者的研究表明，HbA1c-CV是其3年内新发蛋白尿（微量蛋白尿或大量蛋白尿的复合结果）的独立预测因子。蛋白尿的预测使得采取措施及时预防和延缓糖尿病肾病成为可能。

三、HbA1c变异性与糖尿病神经病变

糖尿病神经病变根据所累及的神经纤维类别，从亚临床表现到临床表现不一[26]。糖尿病神经病变可能会引起疼痛、麻木、脚趾远端无力等各种症状[27]，给患者带来明显不适。

在一项1990年至2014年的前瞻性队列研究中，Virk等[4]对1 706例1型糖尿病青少年的数据进行多变量分析后发现：SD-HbA1c与心脏自主神经病变显著相关，但与周围神经病变无关。在此研究中SD-HbA1c增加1 U，心脏自主神经病变的风险增加了128%。如此显著的相关性值得更多的研究去探索。然而，Rosa等[15]通过对220例多种族1型糖尿病患者的分析表明，以HbA1c的CV或校正后SD来衡量的长期访视血糖变异性，与心脏自主神经病变并不独立相关。对于上述2项研究结果不同的原因，Rosa等[15]给出了解释，Virk等[4]在研究中评估心脏自主神经病变的方法与其不同，并且纳入更多年龄较小、病程较短的患者，因而可能导致结果的差异。有必要采取更大样本量的研究探讨两者之间的相关性。

近年，针对2型糖尿病患者的研究结果显示，HbA1c变异性不仅与糖尿病周围神经病变的存在有关[28]，而且与周围神经病变的严重性密切相关[29]。然而，Cardoso等[30]却提出，对于2型糖尿病患者，HbA1c变异性主要是新发周围神经病变的预测因子，而平均HbA1c水平则主要预测周围神经病变的恶化。Teliti等[31]对900例2型糖尿病患者的单中心研究，并没有观察到HbA1c变异性与周围神经病变的相关性。考虑到不同研究中衡量HbA1c变异性的指标有所差异，因此HbA1c变异性与糖尿病周围神经病变的关系有待进一步研究。

对于2型糖尿病患者的心血管自主神经病变，近年研究表明，HbA1c变异性与心血管自主神经病变及其严重程度有关[32]。Yang等[33]对681例2型糖尿病患者的回顾性队列研究发现，心血管自主神经病变是HbA1c变异性升高的独立危险因素。未来需要更多临床研究去探究两者之间的影响。

总体而言，多数研究表明HbA1c变异性与糖尿病微血管并发症密切相关。即使在非糖尿病人群中，HbA1c变异性也可能是微血管事件的重要预测因子[34]。同时，HbA1c变异性升高的不良影响并不仅局限于微血管病变，还涉及大血管并发症和死亡[35-36]。

HbA1c变异性与微血管并发症关联的确切机制还有待进一步研究去阐明。而且上述大部分为观察性研究结果，未来需要实施更多干预性研究，来探究降低HbA1c变异性是否有利于降低相应微血管并发症发生、发展的风险。