周婉奕
四川省自贡市第四人民医院肾病内科 643000
抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)是一组累及全身多系统的自身免疫性疾病,主要包括韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎等。该病多发于成人,以50~60岁多见,男性多于女性,相关的研究和报道也集中在成人患者中,儿童该病病例报道的不多,笔者收治了1例儿童ANCA相关血管炎肾损害,本文结合该患儿的临床表现、实验室检查、肾脏病理及诊疗经过进行报道,并结合数据库中类似病例报道的资料,以期提高对该病的认识及诊疗经验。
患儿女,10岁,2020年3月开始出现颜面、双下肢浮肿,少尿,尿量约100ml/d,伴活动后心悸、气促,伴多个关节肿痛,伴恶心、阵发性腹痛,低热,间断38℃左右,无咯血、肉眼血尿、皮疹等表现。到当地县医院就诊查肾功肌酐960μmol/L,考虑急性肾衰竭,转入某大学附属医院住院。入院查血肌酐1 111μmol/L,BUN 38.74mmol/L,24h尿蛋白定量5.15g,胸腹部CT提示:双肺感染伴明显肺间质改变,右肺明显,肺出血待排。双肾灌注减低,皮髓质分界不清。予以右侧股静脉置管后血液透析、血浆置换、免疫球蛋白冲击等治疗。完善ANCA检查提示:抗中性粒细胞胞浆抗体1∶10,p-ANCA阳性,ANCA-MPO 7.25RU/ml,诊断:ANCA相关性血管炎、急进性肾小球肾炎、急性肾衰竭Ⅲ期、肺部感染等。给予甲强龙冲击,丙种球蛋白5g,共支持治疗3d;先后予以哌拉西林他唑巴坦、美平+伏立康唑抗感染治疗。复查血常规提示HGB最低为75g/L,血小板最低降至33×109/L。
2020年5月转入某大学附属儿童医院,完善肾穿刺活检:15个肾小球中7个球形硬化;将荧光备片行PASM染色,见11个肾小球中8个球形硬化,部分硬化的肾小球可见新月体残迹。其余肾小球可见1个细胞性、5个细胞纤维性、5个纤维性新月体形成,无明显嗜复红蛋白沉积。肾小管上皮细胞颗粒变性,小管基底膜增厚;部分小动脉管壁增厚,管腔狭窄,但未见小动脉的纤维素样坏死。免疫荧光未见免疫复合物沉积。病理诊断为符合ANCA相关性血管炎肾损伤慢性期改变。复查ANCA提示:c-ANCA阴性,p-ANCA阳性1∶32,PR3-ANCA 6.2RU/ml,MPO-ANCA 7.1RU/ml。5月及6月复查胸部CT:提示左肺上叶舌段、右肺上叶尖段、右肺中叶内侧段、右肺下叶外基底段结节影,左肺上叶舌段病变及空洞影较前增大。符合ANCA相关血管炎的肺损害表现。给予血浆置换5次,甲强龙冲击3d,后改为泼尼松15mg tid,吗替麦考酚酯口服,美罗华400mg静脉输注2次,成分血输注(红细胞悬液、冷沉淀、血小板、冰冻血浆),美罗培南抗感染,甘露醇降颅压等。经上述治疗患儿除仍有咳嗽外,其余症状均好转。后患儿出现数次惊厥发作,表现为局灶起源继全面大发作,并出现巩膜出血。头颅MRI:双侧额顶枕叶皮层及皮层下异常信号,考虑可逆性后部脑病可能。随后患儿咳嗽加重,查淋巴细胞分类计数:CD3+、CD4+计数180.35cells/μl,行病原学检查:EB病毒PCR、巨细胞病毒PCR、新冠病毒核酸检测均阴性。痰涂片提示革兰氏阳性球菌。建议纤支镜明确有无特殊病原菌如结核、真菌感染可能,患儿父母因经济原因要求出院,转回当地县医院。转回时患儿仍咳嗽较重,伴喘息、难以平卧,皮下出现大量淤斑,尿量30~50ml/24h,体温波动在38~40℃,PCT一度升高至17.2ng/ml,HGB最低降至52g/L,PLT最低为21×109/L,BNP>35 000pg/ml,痰培养提示鲍曼不动杆菌。在当地县医院间断透析20余天,每次超滤脱水500ml左右;2020年7月患儿出现高热,心衰加重,不久出现呼吸、循环衰竭死亡。
笔者检索了从2000—2020年中文数据库,报道的儿童ANCA相关血管炎病例共约90例,年龄为2~17岁,其中年龄最小的是陈植等[1]报道的1例为1岁9个月的患儿。所报道的病例中16例是男孩,其余是女孩,可见儿童ANCA相关性血管炎大多为女性。国内管娜等[2]报道的15例患儿中,女性11例,占73.3%;说明女性占大多数可能是儿童 ANCA 相关性血管炎的显著特点。
检索到的文献中关于儿童ANCA相关血管炎的抗体,34例表现为p-ANCA及MPO阳性,有10例为PR3阳性,有3例为全阴性[1],说明即使ANCA全阴性也不能排除血管炎。另有4例报道有多个抗体阳性,其中王珏[3]所报道的1例诊断为原发性AASV,表现为p-ANCA、c-ANCA、MPO、PR3均阳性;而余丽蓉等[4]报道的3例为抗甲状腺药物丙基硫氧嘧啶(PTU)诱导所致的,3例患儿的p-ANCA、MPO均阳性,同时其中2例PR3阳性;说明抗甲状腺药物所致ANCA血管炎很可能出现多个抗体阳性。
检索到的文献中详细报道了肾损害36例,均有蛋白尿、血尿,部分有水肿、少尿。肾功能损坏14例,其中有8例患儿的肾衰竭未能好转并且未能脱离维持性透析治疗[2,5-8]。本例患儿起病即有少尿,检查发现肾功能衰竭,血肌酐达到960μmol/L,早期即进入了血液透析治疗,整个治疗过程3个月余,直到治疗结束都未能脱机。
详细报告了肾穿刺活检结论的有31例[1-3,9-10],大部分肾小球可见新月体形成,以细胞纤维性或纤维性新月体为主,部分诊断为硬化性肾小球肾炎。做免疫荧光染色后,其中21例均无免疫复合物沉积,8例有免疫复合物沉积,2例仅有C3沉积,寡免疫新月体肾炎占大多数。管娜等[2]的报道中指出肾活检中亚急性及慢性病变是儿童ANCA相关血管炎肾功能损坏的病理基础;Day等[11]报道指出,肾活检时的肌酐水平与肾脏慢性病变指数呈正相关;陈植等[1]报道中指出有免疫复合物沉积的患儿,病情更重,早期死亡。国外研究报道[12],肾功能可影响预后,肾活检时的血肌酐越高,预后越差。本例患儿起病时血肌酐高,起病约1个多月后的肾穿刺活检已提示为慢性改变,多个小球硬化(15/26),剩余的11个小球均有新月体形成,且其中10个为细胞纤维性新月体或纤维性新月体。该例患儿最终预后不佳,这与国内外文献报道的情况一致。
本例患儿在病程后期出现了阵发性惊厥发作。据文献报道,有7例血管炎肾损害并伴有惊厥发作[1-2,7,13-14]。其中王美霞等[7]报道的1例患儿做头颅MRI后,也表现为后部可逆性损坏,与本例患儿相同。大多资料认为ANCA导致的中枢神经系统病变可出现缺血、出血性改变、脑病或癫痫,病理基础为节段性坏死性小血管炎。常见的临床表现为头痛、偏瘫、下肢轻截瘫、四肢瘫、抽搐等局灶性脑部损害症状[15]。对于出现了惊厥发作的患儿,可给予卡马西平口服。本例患儿的惊厥发作是在治疗后期才出现的,且越到后面发作越频繁,最频繁时1d发作2~3次,每次持续2~4min,说明激素以及免疫抑制剂并不能完全阻止其神经系统损害的出现。
治疗方面,既往的报道中大多以激素+环磷酰胺(CTX)冲击治疗为主,也有激素+吗替麦考酚酯(MMF)、激素+硫唑嘌呤(AZA)的方案,还有部分是激素+CTX+MMF治疗,另外报道应用血浆置换合并、丙种球蛋白的数例;应用了利妥昔单抗的方案1例[13]:该例患儿应用利妥昔单抗375mg/(m2·次),1次/周,连用4周后未再抽搐。本例患儿采用了激素冲击加MMF、血浆置换、丙种球蛋白,并应用了利妥昔单抗400mg共2次,在免疫抑制的强度上除了未用CTX外,几乎覆盖了前面有报道的所有方案。其免疫抑制力度较大,后期复查的CRP不高,且咯血、腹痛等症状一度好转,但复查的淋巴细胞分类计数中CD3+、CD4+细胞数下降明显,后分析认为不排除存在免疫过度抑制的可能。后期患儿出现的发热、咳嗽,PCT明显升高,痰培养阳性,即可能是免疫过度抑制状态下发生了感染。
关于患儿的死亡原因,笔者推测最大可能为感染导致。临床上需要完善所有感染方面的筛查,病原体的搜索应该囊括细菌、真菌、病毒、卡氏肺孢子、隐球菌、曲霉菌、结核杆菌,需要动态行肺部薄层CT扫描、PCT、反复咯深部痰液送培养、G试验、GM试验。感染部位除了肺部以外,股静脉安置导管处、口腔、咽喉部、肠道也应该完善病原学的检查。且要判断在给予了强有力免疫抑制治疗的情况下,是否依然有血管炎继续活动,需要动态复查CRP、血沉、血管炎抗体滴度,以及结合临床表现总分分析。
综上所述,儿童血管炎肾损害的早期表现可能不典型,当儿童出现不明原因的肾损害,伴有肺部症状,尤其是还伴有贫血、发热、关节痛等多个系统损坏时,应该想到血管炎的可能,并应该尽早完善血管炎自身抗体检查,尽量进行肾穿刺活检。