胡桃夹综合征的研究进展——基于近二十年诊疗模式

王江宜 综述,王 忠，李文智 审校

(上海交通大学医学院附属第九人民医院泌尿外科，上海 200011)

胡桃夹综合征(nutcracker syndrome，NCS)是指左肾静脉(left renal vein，LRV)受压所导致的一系列临床症状和体征，最早由比利时放射科医生SCHEPPER教授于1972年命名，临床主要表现为血尿、蛋白尿、腰腹痛或精索静脉曲张等[1]。NCS好发于青年和中年患者，临床中并不常见，因为缺乏统一的诊断标准，准确发病率尚不清楚。但是近年来随着诊断水平的不断提高，发病率呈现上升趋势。由于NCS在临床中发病率低，目前尚无大样本研究评估各个治疗方案的优劣。开放手术、腹腔镜手术、血管内支架、血管外支架以及保守治疗等在国内外均有报道。而实践过程中，最终治疗方案的确定往往取决于外科医生的经验和治疗方案的可及性。本文基于近二十年NCS诊疗模式，综述了NCS的规范化诊断流程和治疗策略，为国内同行提供参考。

1 病因学

从解剖学上看，右侧的下腔静脉(inferior vena cava，IVC)和左侧的腹主动脉并行于脊柱两侧，肠系膜上动脉(superior mesenteric artery，SMA)位于腹主动脉前方，与其形成夹角。LRV需穿经腹主动脉与SMA所成的夹角，跨越腹主动脉前方注入IVC。正常情况下此夹角为45～90°，其间充塞肠系膜脂肪、淋巴结及腹膜使LRV不致受到挤压。但当青春期身高迅速增长、椎体过度伸展、体型急剧变化等情况下，此夹角变小，使LRV受压，引起左肾静脉高压，此称为前位NCS。在极少数情况下，LRV并未穿行于腹主动脉和SMA之间，而是从腹主动脉后方椎体前方穿过汇入IVC，此时若受到腹主动脉的压迫出现左肾静脉高压，称之为后位NCS。此外，左肾静脉高位变异、左肾下垂、胰腺肿瘤压迫、主动脉旁淋巴结肿大、腹主动脉瘤、腹膜后肿瘤压迫、膜腹后及肠系膜脂肪减少、脊柱前弯、怀孕状态等均可造成左肾静脉受压[2]，临床中也应得到重视。

2 临床表现与病理生理学

解剖学上，LRV接受左肾上腺中央静脉、左侧性腺静脉(睾丸或卵巢静脉)、左侧腰静脉及左侧输尿管静脉的血液回流。因此在LRV长期受压梗阻时，以上血管均是潜在的静脉侧支通路。无论哪种NCS，左肾静脉高压是其共同表现，也是患者各种临床表现的病理生理学基础。大部分正常人IVC与LRV压力梯度小于1 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)，而NCS患者IVC与LRV之间压力梯度可高达3 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)以上。NCS致左肾静脉高压，使其周围属支形成静脉曲张而淤血，从而产生临床上的各种症状和体征。Meta分析表明NCS患者常见的临床症状为：血尿(78.57%)、左侧腰腹痛(38.39%)、男性精索静脉曲张(35.71%)、蛋白尿(30.36%)和贫血(13.39)%[3]。

2.1 血尿近80%的NCS患者有不明原因的血尿，这也是患者就诊的最常见原因[3]。早期认为NCS是血尿的一种罕见病因，但近来随着临床报道的增多，这一观点正受到挑战。有研究表明，约40%因不明原因血尿而就诊的儿童最终被证实为NCS[4]。血尿可表现为镜下血尿，也可在剧烈运动或感冒后出现肉眼血尿。血尿的产生原因可能是左肾静脉高压至肾静脉系统扩张，扩张的静脉窦和邻近肾盏之间变薄的隔膜在静脉高压下破裂，淤积的静脉血最终进口集合系统和肾盏穹窿[5-6]。另外，有学者认为血尿的产生可能是由直接与肾盏相连的血管在高压力下被开放有关[7]。

2.2 疼痛相关症状据报道，约40%的NCS患者会出现腰腹痛，左侧为著，可向臀部放射[3]。肾静脉回流受阻后广泛侧支循环形成并扩张瘀血，将肾静脉系统的血液回流入上下腔静脉。不同部位的侧支血管扩张导致局部血管炎症反应，从而出现不同部位的疼痛，包括头痛、腰痛、腹痛等[8]。血尿产生的小血块进入左侧输尿管，导致输尿管痉挛亦是左侧腰痛的原因之一。

2.3 盆腔瘀血综合症盆腔瘀血综合症是盆腔血管扩张或功能障碍导致的慢性盆腔疼痛综合征，一般累及20～45岁的男性或女性。患者常表现为腹盆腔疼痛、腹股沟不适及生殖器疼痛。女性盆腔淤血综合征以月经前疼痛、阴唇明显静脉曲张、卵巢囊肿和痛经为主要表现；男性盆腔淤血综合征临床上易误诊为慢性前列腺炎，多由盆腔血管静脉曲张或者精索静脉曲张术引起，部分患者会伴有男性不育症或睾丸萎缩[9-10]。应注意的是盆腔瘀血综合症可独立于NCS存在，临床上应注意鉴别。

2.4 直立性蛋白尿约1/3的患者在尿液检测时发现蛋白尿。NCS已经成为青春期直立性蛋白尿的最主要原因。蛋白尿产生的原因主要是肾静脉压力增高，同时肾脏轻度的免疫损伤、肾间质的血液供应不良导致肾小管重吸收功能下降。直立位时肾脏血液动力学改变诱导血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素分泌增多，进一步促进了尿中蛋白的产生[11]。

2.5 其他症状少部分患者由于严重血尿会出现贫血及其相关的头昏、乏力等症状，多发性于老年患者[12]。另外，由于十二指肠水平段同样由右向左穿过SMA与腹主动脉的夹角，部分NCS的患者同时会伴有十二指肠淤滞症，表现为腹胀、腹痛，于餐后加重[13]。

3 NCS的诊断策略

解剖学上的胡桃夹现象(nutcracker pheno-menon，NCP)与NCS是两个不同的概念，有研究表明16%的儿童和青少年在正常超声体检过程中存在NCP，而其中绝大部分无任何临床症状[14]。因此，有些学者认为胡桃夹结构属于一种正常的解剖变异。NCS在临床上主要表现为非特异性的血尿、蛋白尿和腰痛等，临床上首先应排除更常见的病因，如尿路感染、肾炎、肿瘤、尿路结石、自身免疫性疾病等。当患者具有典型的临床症状，以及辅助检查能够证明存在“胡桃夹”结构，同时排除其他可能病因后方可诊断。影像学检查是诊断NCS的主要依据，包括无创的多普勒超声、计算机断层扫描(computed tomography，CT)、核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)，以及有创的静脉造影以及血管内超声等。

3.1 实验室检查对具有NCS相关症状的患者均应先行常规实验室检查，包括血常规、尿常规、尿沉渣，必要时行尿培养及药敏以排除其他常见疾病。

3.2 多普勒超声多普勒超声作为一种可无创性测量体内血流速度的检查是NCS患者的首选检测手段。检测方法：患者取直立位，分别测量LRV在左肾门处和腹主动脉肠系膜上动脉夹角处的内径D1、D2，以及两处的静脉血流速峰值(peak velocity)PV1、PV2。有研究表明，成人NCS患者中平均PV1为(14.2±2.5)cm/s，PV2为(110.7±35.8)cm/s；儿童患者PV1为(21.5±5.0)cm/s，PV2为(139.6±31.0)cm/s。然而，在正常对照组中，成年人的PV1为(18.6±3.7)cm/s，PV2为(50.9±27.9)cm/s；正常儿童PV1为(21.2±5.2)cm/s，PV2为(72.4±24.4)cm/s[15-16]。因此研究者提出成人NCS的超声诊断标准为PV2/PV1大于5.0，其敏感性为80%，特异性为94%[15]；儿童NCS的超声诊断标准为PV2/PV1大于4.7，其灵敏度为100%，特异性为90%[16]。但是超声诊断结果易受检查时患者体位以及超声医师的主观因素影响，一定程度上限制了它的检测准确度。

然而，在急诊患者出现不明原因腹痛血尿时，若接诊医师怀疑NCS可首选CT检查，而非超声。CT扫描有助于识别和排除急性腹痛的其他原因，在急诊情况下可提供更有价值的信息[17]。

3.3 CT和CT血管造影增强CT作为另一种无创性检查也是NCS的重要诊断方法。目前可用于提示NCS的指标有3个：横断面鸟喙征(定义为LRV在SMA处呈三角变窄如鸟喙)，矢状面上SMA近端与左肾静脉水平主动脉之间的角度，以及横断面上LRV在左肾门处直径与SMA处直径比。CT指标的诊断准确度分别为：①鸟喙征，诊断敏感性为91.7%，特异性为88.9%；②矢状位主动脉与SMA夹角<41°，敏感性100%，特异性55.6%；③LRV直径比>4.9，敏感性66.7%，特异性100%。在CT参考指标中，横断面鸟喙征和LRV直径比显示出最高的诊断准确性[曲线下面积(area under roc curve，AUC)为0.903和0.903][18]。因此我们建议将NCS的CT诊断标准定为：横断面出现鸟喙征或者LRV直径比>4.9。

然而，根据以上两点诊断标准并不能将NCS与无症状的NCP区别开来。进一步研究发现SMA-主动脉夹角<25°和侧支静脉扩张伴反流是区分NCS和无症状NCP的独立因素(AUC为0.841)，因此研究者建议在满足CT诊断标准的基础上，若受试者无血尿等典型的NCS表现，结合SMA-主动脉夹角<25°和侧支静脉扩张伴反流可进一步提高诊断准确性[19]。

尽管增强CT可以从不同层面显示血管的走行，直径等情况，但对血管细节的描述不如CT血管造影(CT angiography，CTA)。同时，由于压缩的LRV总是呈线性或椭圆形，超声检测很难根据LRV前后直径的变化判断确切的压缩水平。CTA的出现对肾血管评估产生了突破性的影响，因其快速、无创的特点有逐渐取代常规的导管血管造影的趋势。CTA具有出色的图像处理软件和高空间分辨率图像，可以清楚地显示LRV、SMA和腹主动脉以及分支血管的解剖结构。经过三维重建后，更可以清晰显示SMA和腹主动脉的空间结构和3D方向。此外，可以通过CTA准确测量任何感兴趣区域的前后径和横截面积[20]。鉴于此，当多普勒超声怀疑NCS后，有条件的单位应对患者进行CTA检查以明确血管的具体情况，且此检查应在左肾静脉造影及压力梯度测定前进行[21]。

3.4 MRI和MR血管造影CTA虽然能够精确直观的显示血管结构，但是存在射线暴露和造影剂过敏情况。核磁共振血管造影(MR angiography，MRA)具有与CTA相同的诊断价值，并且无射线伤害。近来，随着对MRI不同序列的探索，有研究表明可通过特定的检测序列(T2-TRUFI等)在无对比剂的情况下清楚地显示LRV及其附近的血管情况。因此，在多普勒超声怀疑NCS后，MRI和MRA技术同样能够进一步明确血管情况，并且在儿童NCS患者、存在造影剂过敏或肾功能不全的患者中更具优势[22]。

3.5 静脉造影与血管内超声如果以上诊断方法均无法确诊，则可通过左肾静脉造影(digital substraction angiography，DSA)以及测量LRV和IVC之间的静脉压力梯度来确定。尽管该方法为有创检查，但仍然是NCS诊断的“金标准”。在大多数健康患者中，左肾门与IVC之间的压力梯度小于1 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)，通过静脉造影确定压力梯度大于3 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)即可诊断为NCS[23]。然而，尽管该技术准确性高，但NCS患者与健康个体之间的压力梯度范围仍有一定的重叠，少部分健康个体的压力梯度可大于3 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)。此外，无症状NCS患者存在较广的压力梯度，部分患者因代偿性形成侧支循环而导致压力梯度降低，甚至低于3 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)，使诊断更为复杂[24]。另外，由于其侵袭性和放射危害，有学者认为在所有临床怀疑NCS的儿童中使用左肾静脉造影是不适当的[25]。

血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)可进行腔内和透壁血管成像而不是传统DSA所展示的血管轮廓图像，且可允许介入放射科医生在不使用电离辐射的情况下测量二维腔内血管直径和病变长度并评估支架的位置。有研究表明，IVUS在诊断静脉压迫综合症(NCS等)时相比DSA可以提供更为准确的血管受压位置及更精确的血管直径[26]。同时，IVUS更少的造影剂量以及更少射线暴露使其在儿童患者的诊断治疗中具有更大的优势。因此，IVUS同样是目前公认的NCS诊断的另一“金标准”。

3.6 诊断策略临床上遇到血尿、精索静脉曲张、腰腹痛患者，应依次进行常规实验室检查(包括血尿常规、尿沉渣镜检、尿培养及药敏等)、泌尿系超声筛查，膀胱镜、输尿管镜检查，以排除结石、肿瘤、畸形、感染等常规疾病。当排除以上疾病后即应想到左肾静脉压迫的可能，尤其是青春期。在疑诊NCS后，依次进行彩色多普勒、CT/MRI(最好是CTA/MRA)检查以明确血管压迫具体情况，必要时行有创检查以确诊(DSA或IVUS)。鉴于不同的检测技术均存在各自的优缺点，即使是作为“金标准”的DSA和IVUS同样在临床实践过程中依然存在不少问题。因此我们建议，NCS的诊断应基于对详细的临床病史、实验室检查结果以及影像检查的综合评估。

4 NCS的治疗策略

4.1 NCS的治疗指征NCS的治疗指征和治疗方案的选择一直以来存在较大的争议。由于不管何种干预方式均有或多或少的副作用，甚至引起严重并发症，所以积极的干预措施都应谨慎选择。对于未成年人(≤18岁)首选保守治疗。若经2年以上保守治疗效果欠佳，或症状加重出现大量肉眼血尿、复发性血尿、严重腰腹痛、贫血、植物神经功能紊乱、肾功能损害(持续性直立性蛋白尿等)以及精索静脉曲张形成，可选择积极干预[27]。对于成年人，轻度血尿或症状可耐受的患者可选择保守方案，若6个月后症状无好转或加重可选择外科干预。

4.2 保守治疗NCS目前多数学者认为轻度可耐受的症状，建议采取保守治疗。18岁以下的患者随着年龄的增长，SMA起源处的纤维组织增加，可一定程度缓解LRV的压迫。同时，静脉侧支的形成也有助于缓解LRV的高压状态[24]。保守治疗方案之一即是增加体重。75%的儿童患者在保守治疗2年后症状得到完全缓解，另有18%的患者症状有所减轻[28]。另一项平均随访26个月的研究表明：约30%的成人NCS患者在以增加体重为主的保守治疗下症状得以缓解[26]。

此外，有个案报道对于直立性蛋白尿的青少年NCS患者，口服血管紧张素转换酶抑制剂(angio-tensin converting enzyme inhibitor,ACEI)类药物(alacepril，25 mg/d)对于缓解蛋白尿具有一定作用。服用4个月后蛋白尿消失，然而10个月停药后，患者在3月复查时再次出现蛋白尿，恢复用药后症状再次好转[27]。但是，有学者认为患者蛋白尿的改善也可能是ACEI治疗期间患者的身体发育在某种程度上抵消了左肾静脉或侧支压力的增加。同时，临床医师在使用ACEI前做了肾穿刺活检与尿蛋白电泳分析，证实该患者存在中度肾小球系膜增生并推测患者的蛋白尿可能是由血管紧张素Ⅱ引起的大分子超负荷引起[28]。因此，NCS合并蛋白尿的患者是否均应选用ACEI目前尚无定论，在充分检查的基础上明确蛋白尿与血管紧张素相关时可选择性使用。

4.3 外科手术手术治疗的目的在于解除左肾静脉压迫、减轻左肾静脉及其属支的血液瘀滞。由于NCS在发病机制上属于解剖学的良性改变，临床上应严格控制手术适应证。常见手术方式如下：LRV下移-下腔静脉端侧吻合术、LRV血管内支架植入术、LRV血管腔外支架植入术、SMA切断再植术、自体肾移植术、精索静脉(卵巢静脉)-下腔静脉吻合术、左肾静脉下腔静脉自体大隐静脉旁路转流术、肾切除术以及泛影葡胺逆行肾盂灌注治疗等[29-35]。然而，各种血管重建手术或者转流术因其手术创伤大，并发症多，临床运用越来越少。血管内支架植入术虽然操作简单，但若发生支架移位或者血栓形成，后果较为严重[36]。考虑到NCS的发生机制为SMA对LRV的外在压迫，血管外支架的使用理论上能够更好地解除LRV受压。但是，常用的人造血管外支架(聚四氟乙烯，PTFE)在强度和稳定性方面均不够理想。近年来，随着微创技术和3D打印技术的发展，腹腔镜、机器人辅助腹腔下血管外支架植入术开展的越来越多，支架的材料包括3D打印钛合金支架、3D打印聚醚醚酮(3DP-PEEK)等[37-38]。3D打印钛合金支架会干扰术后的影像学评估以及增加MRI检测的风险，而3D打印PEEK支架可以根据患者LRV和SMA的解剖学特点实现个体化定制，最大限度减少支架对周围血管或其他结构的干扰；同时，PEEK材料拥有良好的组织相容性和足够的强度，且不影响术后影像学复查。短期随访数据显示，3D打印PEEK支架具有很好的安全性和有效性，是一种极具潜力的NCS治疗方法[38-40]。3D打印技术的可及性是制约该方法大规模使用的最主要原因。临床医师在治疗决策时应根据患者的自身情况与所在医疗中心的经验，在充分沟通的情况下选择个体化的治疗方案。

5 小结与展望

综上所述，虽然距NCS被发现已约50年，其治疗选择策略仍存在问题，解除压迫是治疗NCS主要的原则，传统术式多种多样，缺乏规范统一。新兴的介入治疗虽有创伤小、恢复快等优点，但因缺乏大样本长期随访，安全性仍存疑。随着血管外支架技术的进步，采用3D打印血管外支架植入治疗NCS已成趋势，并最终有可能成为首选方法。